Portée de la recherche :

L'expansion de polyglutamine dans la huntingtine est la mutation sous-jacente qui mène à la neurodégénérescence dans la maladie de Huntington. Cette maladie est spécifique au type cellulaire vu que la dégénérescence neuronale survient surtout dans les neurones de projection épineux de taille moyenne. La spécificité pour le type cellulaire dans la MH semble résulter d'altérations dans l'interaction de la huntingtine avec des partenaires protéiques et ne reflète pas simplement l'abondance de la huntingtine dans les neurones striataux. Comme la fonction de la huntingtine n'a pas encore été élucidée, nous avons cherché à identifier ses protéines qui interagissent afin d'obtenir de l'information sur les mécanismes cellulaires qui pourraient être altérés dans la MH. Nous avons analysé la fonction de la protéine 1 avec interactions avec la huntingtine (HIP1) dont les interactions sont grandement réduites avec la huntingtine mutante. Dans les deux présentes études, nous démontrons que HIP1 est une protéine endocytique. Elle se fixe directement à la clathrine et à l'AP2 et a une activité intrinsèque d'assemblage de la clathrine. Nous montrons également que bon nombre des propriétés endocytaires de HIP1 sont communes à un membre de la même famille, HIP12, notamment la capacité d'assembler la clathrine grâce à son domaine coiled-coil. Toutefois, à la différence de HIP1, HIP12 ne se fixe pas directement à la huntingtine. Enfin, nous démontrons que les deux protéines peuvent agir sur leur fonctionnement mutuel par une hétérodimérisation, qui est également médiée par leurs deux domaines coiled-coil.

L'observation que HIP1 joue un rôle dans l'endocytose a un profond retentissement sur l'analyse fonctionnelle de la huntingtine et notre compréhension de la MH. Nos résultats nous apportent une base concrète pour étudier le rôle de la huntingtine dans l'endocytose assistée par la clathrine et la façon dont la huntingtine mutante peut influer sur ce processus. Nous pouvons vérifier directement l'hypothèse que la MH résulte d'un dérèglement dans l'endocytose vu qu'un modèle de souris transgéniques YAC pour la MH a été mis au point dans le laboratoire du Dr Hayden. Ces études sont d'autant plus importantes que la huntingtine interagit avec deux autres protéines endocytiques, la protéine adaptatrice AP2 et l'endophiline, une protéine endocytique accessoire. En outre, des études récentes ont montré que d'autres protéines avec interactions avec la huntingtine jouent un rôle dans le transport intracellulaire in vitro. L'idée que la MH découle de défaillances multiples dans le transport intracellulaire est maintenant plus facile à vérifier et est confortée par notre analyse de HIP1.