[ PDF (458 Ko) | Aide ]

Table des matières

Remerciements
Sommaire
1. Introduction
2. Perspective des citoyens et des patients
A. Introduction
B. Phil Upshall, représentant des citoyens         
C. Maureen Smith, représentante des patients
3. Perspective scientifique
A. Principe directeur
B. Préambule
C. Choix du groupe témoin
4. Perspective éthique
A. Introduction
B. Principaux arguments du débat éthique
C. Perception du débat par le sous-comité éthique
D. État de la situation quant aux normes éthiques internationales
E. Conclusions
5. Perspective juridique
A. Responsabilité et motifs de poursuite
B. Responsabilité professionnelle des médecins
C. Conclusion
6. Perspective réglementaire
A. Enjeux pertinents aux essais cliniques de premières phases
B. Directive CIH E-10
C. Caractéristiques communes aux lignes directrices internationales en matière d'éthique et de réglementation de la recherche
D. Fondement des lignes directrices internationales en matière d'éthique et de réglementation de la recherche
E. Recommandation : Harmonisation avec les lignes directrices internationales
7. Perspective des comités d'éthique de la recherche
A. Introduction
B. Sujets de préoccupation
C. Examen d'un processus d'évaluation centralisé des essais cliniques
D. Recommandations
8. Recommandations et enjeux non résolus
A. Domaines de consensus
B. Enjeux non résolus
C. Recommandations d'ordre administratif
9. Conclusion/Prochaines étapes
Annexe 1
A. Mise au point et réglementation des médicaments cliniques
B. Le débat sur les placebos et les principaux acteurs
Annexe 2 : Acronymes
Annexe 3 : Glossaire
Annexe 4 : Liste des tableaux
Annexe 5 : Notes biographiques sur les membres du CTNP

Remerciements

À l'automne 2001, Santé Canada et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) ont lancé une invitation générale à l'échelle du Canada en vue de recruter des volontaires intéressés à former un comité chargé d'élaborer une politique commune sur l'utilisation appropriée des placebos dans le cadre de la recherche clinique. Le Comité était composé de deux membres d'office de Santé Canada et des IRSC ainsi que de douze personnes représentant diverses disciplines, populations et régions géographiques. Ce fut une occasion extraordinaire de faire avancer le débat qui a suscité l'intérêt de nombre d'entre nous durant des décennies. Le Comité de travail national sur les placebos (CTNP) a été chargé d'examiner la question des placebos et de formuler des recommandations.

Le rapport final indique que le Comité a atteint un consensus sur plusieurs aspects du débat; cependant, comme dans tous les débats de fond, certains sujets demeurent litigieux. En tant que Comité, nous avions convenu dès le début qu'il fallait accepter qu'il y ait divergence d'opinion sur certaines questions, mais qu'il fallait néanmoins que ces questions controversées soient dûment prises en compte et présentées. Les membres ont fourni une contribution exceptionnelle, et le rapport final est le fruit de l'expertise, des efforts et du travail ciblé de deux années.

Je remercie en particulier les Canadiens qui ont volontairement pris le temps de faire part de leur opinion. L'intérêt, l'enthousiasme et la généreuse contribution des personnes qui ont participé aux groupes de discussion à la Conférence nationale sur l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques, aux consultations auprès des parties intéressées et de la population, de même qu'aux autres événements organisés par l'Initiative nationale sur les placebos, nous ont donné une idée plus globale de questions qui n'avaient pas nécessairement été examinées auparavant et nous ont permis de les mieux comprendre. Grâce à la collaboration exceptionnelle d'experts et de la population générale, un travail remarquable a été accompli en ce qui concerne la sensibilisation aux questions entourant l'utilisation des placebos dans les essais cliniques et la tenue d'un débat constructif.

Je suis sincèrement ravie de faire partie du CTNP et d'en être la présidente. Le Comité est effectivement un groupe de personnes très compétentes et dévouées qui ont contribué énergiquement à cette importante entreprise, à laquelle elles ont travaillé bénévolement sans relâche. Je tiens à remercier :

Penny Brasher, Stan Shapiro et David Sackett pour leur leadership au sein du sous comité scientifique,

Bernard Keating, Thérèse Leroux, George Webster et Kathleen Glass pour leurs avis perspicaces lors des discussions à propos de l'éthique,

Kathleen Glass et Thérèse Leroux pour l'analyse juridique,

Patricia Huston, Jim Wright et Vratislav Hadrava pour leurs travaux sur les aspects réglementaires du débat,

Phil Upshall et Maureen Smith pour leur dévouement et leur engagement à exprimer le point de vue des citoyens et des patients au sein du comité : Maureen a en outre dirigé avec brio le Comité de coordination de la participation du public, chargé de mener des consultations auprès des citoyens en ce qui concerne l'utilisation appropriée des placebos dans les projets de recherche clinique.

Enfin, je voudrais remercier John Fisk de m'avoir permis de collaborer avec lui dans le cadre des discussions sur les défis auxquels sont confrontés les comités d'éthique de la recherche.

Je tiens à souligner la généreuse contribution de la D^re Jennifer Jackman, qui a animé les réunions du CTNP et collaboré à la préparation des rapports, ainsi que Laura Nash, qui a rédigé les comptes rendus des réunions du CTNP.

J'aimerais aussi remercier les membres du personnel de Santé Canada et des IRSC qui ont coordonné l'initiative et aidé le comité à accomplir les tâches administratives et d'autres tâches.

Le CTNP et moi même attendons avec impatience l'approbation et la mise en ouvre du présent rapport final.

Soumis
le 26 juillet 2004
Heather Anne Sampson
Présidente du Groupe de travail de l'Initiative nationale sur les placebos

Haut de la page

---

Sommaire

À l'automne 2001, Santé Canada et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) ont lancé conjointement l'Initiative nationale sur les placebos (INP) dans le but de déterminer l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques au Canada.

Actuellement, les deux documents régissant l'utilisation des placebos dans les essais cliniques au Canada, soit le document d'orientation réglementaire international Directive tripartite harmonisée de la Conférence internationale sur l'harmonisation : Choix du groupe témoin dans les études cliniques (CIH E 10) et l'Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains (chapitre 7), divergent en ce qui concerne la norme appropriée. L'Initiative nationale sur les placebos a donc été entreprise pour répondre à un besoin reconnu à l'échelle nationale, à savoir examiner certaines questions complexes liées à l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques et proposer un moyen de clarifier et d'harmoniser le cadre réglementaire du Canada dans ce domaine. Cette initiative canadienne tombe à point nommé en cette période où un certain nombre d'organisations internationales comme l'Association médicale mondiale et le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) ont récemment révisé leurs lignes directrices et politiques respectives concernant les questions éthiques et scientifiques entourant l'utilisation des placebos.

Le Comité de travail national sur les placebos (CTNP), un groupe d'experts comprenant douze membres représentant les principales parties intéressées canadiennes, y compris la population en général et les défenseurs des droits des patients, a été créé et chargé d'examiner la question, de préparer le rapport intitulé Rapport du Comité de travail national sur les placebos portant sur l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques au Canada (appelé le Rapport) et de faire des recommandations concrètes qui contribueraient à éclairer la révision et l'harmonisation du cadre réglementaire régissant l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques au Canada.

Afin d'atteindre ses objectifs, le CTNP a examiné les nombreuses questions concernant l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques du point de vue scientifique, éthique, juridique, réglementaire et des comités d'éthique de la recherche (CER), de même que du point de vue des citoyens et des patients. Ainsi, chaque section du Rapport représente le travail d'un des six sous comités formés par le CTNP, tandis que le chapitre 8 comprend une liste de recommandations et d'enjeux non résolus. Le chapitre 8 décrit les trois situations possibles : 1) tous les membres étaient d'accord avec la formulation de la recommandation, et cette recommandation a alors été transférée du chapitre dont elle faisait partie initialement au chapitre 8 en tant que recommandation du CTNP; 2) tous les membres étaient d'avis que les enjeux/préoccupations ne pouvaient être réglés pour le moment et devaient être examinés d'une manière plus approfondie à plus grande échelle, et la recommandation a alors été insérée dans le chapitre 8 comme enjeu non résolu; enfin, 3) certains membres du CTNP n'étaient pas d'accord avec la recommandation telle qu'elle était libellée, et cette recommandation est restée dans le chapitre dans lequel elle avait été énoncée initialement, et son statut de recommandation du sous comité a été maintenu.

Le Rapport du CTNP reflète les opinions des membres du CTNP sur l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques. L'approche et le style varient d'un chapitre à l'autre, étant donné que les membres de chacun des sous comités jouissaient d'une certaine latitude pour décrire les enjeux et exprimer leurs opinions. Les chapitres rédigés par les sous comités ont facilité et éclairé les délibérations du CTNP. Le CTNP est parvenu à un consensus important sur un grand nombre d'aspects du débat, comme en témoignent les recommandations qu'il a présentées à Santé Canada et aux IRSC. Par ailleurs, un certain nombre d'enjeux n'ont pas été résolus, ce qui n'est pas étonnant, compte tenu de la controverse qui perdure chez les experts du monde entier dans ce domaine. Les domaines de consensus et les enjeux non résolus sont résumés ci après.

Il faut souligner que le Rapport du CTNP ne reflète pas les opinions ni la politique de Santé Canada ou des Instituts de recherche en santé du Canada, pas plus qu'il ne vise à établir une norme pour la conception et la réalisation des essais cliniques. Le rapport ne doit pas non plus être considéré comme une source d'avis juridiques. Il vise à alimenter la discussion sur le sujet et à favoriser l'atteinte d'un consensus relativement à l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques.

Domaines de consensus

Recommandations en matière de politique

Le CTNP a fait deux recommandations en matière de politique ayant fait consensus au sein du Comité. Les voici :

• Le CTNP reconnaît qu'en règle générale, les sujets de recherche du groupe témoin dans un essai portant sur une intervention diagnostique, thérapeutique ou préventive devraient recevoir un traitement efficace reconnu.
• Le CTNP recommande de modifier la règle 7.4 du chapitre 7 de l'Énoncé de politique des trois Conseils et de l'utiliser à titre d'addendum de Santé Canada à la Directive CIH E 10.

La règle 7.4 devrait être modifiée de la façon suivante :

« De façon générale, lorsqu'il existe un ou plusieurs traitements efficaces reconnus pour la population et l'indication à l'étude, la conception de l'essai devrait faire appel à un produit de comparaison actif, reconnu. » De plus,

« Le contrôle par placebo est acceptable dans les cas suivants :

1. il n'existe pas de traitement efficace reconnu pour la population et pour l'indication à l'étude;
2. les preuves existantes remettent sérieusement en question les avantages thérapeutiques nets des traitements disponibles;
3. les patients sont réfractaires aux traitements disponibles en raison de traitements antérieurs ou d'antécédents médicaux connus;
4. l'étude comporte l'ajout d'un nouveau traitement expérimental aux traitements efficaces reconnus (traitement efficace reconnu + nouveau traitement, comparé à traitement efficace reconnu + placebo);
5. les patients estiment que leur réaction aux traitements efficaces reconnus pour leur affection ne répond pas à leurs attentes*;
6. les patients ont précédemment refusé les traitements efficaces reconnus pour leur affection*. »

* En ce qui concerne les paragraphes e) et f), la détermination de la satisfaction liée à la réaction au traitement et la détermination du refus du traitement doivent avoir eu lieu en dehors du contexte de recrutement pour l'essai clinique et avant que le sujet éventuel soit invité à participer à l'essai, en veillant à documenter ces faits suivant une méthode normalisée. Dans ces conditions, les sujets d'étude ne seraient pas nécessairement considérés comme « réfractaires » aux traitements disponibles puisque le choix d'interrompre ces derniers serait fondé sur leurs propres opinions et valeurs, et non sur celles des cliniciens chargés de les soigner. Par conséquent, l'approbation réglementaire du traitement à l'étude ne serait pas nécessairement limitée.

Recommandations d'ordre administratif

De plus, le Comité a atteint un consensus sur les structures et processus administratifs qui amélioreraient la cohérence et la qualité de la prise de décision dans l'approbation des essais cliniques. Les recommandations suivantes témoignent de ce consensus :

• Tous les protocoles de recherche soumis à Santé Canada (par exemple, dans le cadre du processus de demande d'essai clinique) et/ou à un comité d'éthique de la recherche devraient inclure :
• une justification du plan de l'étude (supériorité, non-infériorité, équivalence) et du choix du produit de comparaison (produit actif ou placebo en fonction des motifs scientifiques et éthiques);
• une recension systématique des données relatives au nouveau traitement expérimental et aux autres traitements efficaces reconnus, suffisante pour justifier le plan de l'étude.

Actuellement, dans un grand nombre de cas, il n'est pas possible d'effectuer une recension systématique exhaustive des données d'essais contrôlés, et ce, parce qu'il est impossible de déterminer le nombre d'essais contrôlés réalisés, d'avoir accès à des données complètes provenant d'essais ayant fait l'objet de publications et à quelque donnée que ce soit provenant d'essais n'ayant pas fait l'objet de publications.

• Afin de faciliter la recension systématique exhaustive des données d'essais contrôlés, il faudrait modifier les politiques et les règlements de Santé Canada pour permettre aux chercheurs et aux comités d'éthique de la recherche d'avoir accès à tous les protocoles et données cliniques sur les essais soumis au gouvernement, conformément aux principes de traitement équitable de l'information concernant la protection des données personnelles. Santé Canada devrait en outre aider à obtenir des données additionnelles du promoteur ou du fabricant, au besoin.
• Santé Canada devrait faire tous les efforts possibles pour faciliter l'élaboration d'un registre international exhaustif des essais, dans les plus brefs délais.
• Les patients devraient savoir que toute l'information déposée par le promoteur de l'essai clinique et accessible au comité d'éthique de la recherche doit leur être rendue disponible par le chercheur principal. Ils devraient également savoir qu'ils ont le droit de recevoir tous les renseignements qui pourraient influencer leur décision de participer à un essai.
• Il faudrait mettre à la disposition du participant à la recherche un « défenseur des droits des patients », libre de tout conflit d'intérêts et avec lequel le participant pourrait discuter de tout aspect lié à sa participation à la recherche.
• Une fonction de surveillance de la sécurité, adaptée au niveau de risque et indépendante tant du chercheur que du promoteur, devrait être établie pour tous les essais randomisés, y compris les essais contrôlés par placebo. Actuellement, cette fonction n'existe pas toujours.
• Un cadre national régissant tous les comités d'éthique de la recherche devrait être établi pour favoriser l'uniformité de l'examen scientifique et éthique des essais contrôlés par placebo. Ce cadre de gouvernance contribuerait à faire en sorte que les comités d'éthique de la recherche soient libres de tout conflit d'intérêts, aient une composition conforme aux normes de nomination actuellement acceptées, disposent des ressources nécessaires à l'appui du processus d'examen et appliquent les normes nationales en vigueur pour l'évaluation et l'approbation de tous les essais cliniques, y compris des essais contrôlés par placebo.
• Santé Canada devrait préparer et publier un document définissant clairement les critères d'autorisation d'un produit thérapeutique aux fins d'un essai clinique, notamment aux fins d'un essai contrôlé par placebo lorsqu'il existe un traitement efficace reconnu.
• Un document d'orientation éducatif devrait être élaboré par Santé Canada et les IRSC, et distribué à tous les comités d'éthique de la recherche du pays. Ce document énumérerait les principales questions que doit se poser le comité d'éthique de la recherche dans l'évaluation de la valeur scientifique et de l'acceptabilité éthique des essais cliniques. Les questions devraient être formulées de manière à tenir compte à la fois des normes et des politiques nationales et internationales.

Enjeux non résolus

La liste des enjeux non résolus est présentée ci après. Les opinions favorables et défavorables sont énoncées en détail dans le rapport.

• Traitement d'affections « bénignes » : L'utilisation d'un placebo est acceptable lorsque la non-administration d'un traitement efficace reconnu, pour une affection bénigne, exposerait les sujets, tout au plus, à un malaise temporaire ou à un retard du soulagement des symptômes.
• Essais cliniques de phase précoce : Il est permis d'utiliser des essais contrôlés par placebo dans le cadre d'essais de phase II dans certaines circonstances autres que celles énoncées plus haut.
• Refus libre et éclairé concernant le traitement efficace reconnu : Il est acceptable de mener des essais contrôlés par placebo lorsque les patients ont exprimé un refus libre et éclairé concernant le traitement efficace reconnu dans le cas d'affections pour lesquelles les patients refusent généralement d'être traités, et que la non-administration de ce traitement ne provoquera ni souffrance excessive, ni risque de préjudice irréversible - quelle qu'en soit l'importance.
• Contraintes liées aux coûts ou aux difficultés d'approvisionnement du traitement efficace reconnu : Il est acceptable de mener des essais contrôlés par placebo dans des circonstances où les traitements efficaces reconnus ne sont pas accessibles à la population à l'étude en raison de leur coût ou d'un approvisionnement limité. Cette question est actuellement abordée dans l'Énoncé de politique des trois Conseils et dans le document du CIOMS, mais non dans la Directive CIH E-10. Cependant, le CTNP n'a pu exprimer aucun point de vue à ce sujet en raison du manque de temps.

Le rapport final a été présenté officiellement au directeur général de la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada, qui utilisera les recommandations pour guider la rédaction d'un addendum canadien à la Directive CIH E 10, ainsi qu'aux IRSC, qui les transmettront au Groupe consultatif interagences en éthique de la recherche (GER), lequel a le mandat de recommander des modifications à l'Énoncé de politique des trois Conseils. Le rapport final sera publié sur le site Web de l'Initiative nationale sur les placebos. Il sera possible de s'en procurer des exemplaires sur demande.

Haut de la page

---

1. Introduction

Le rapport final du CTNP est structuré et conçu de manière à mettre l'accent sur les six perspectives principales entourant le débat sur l'utilisation des placebos : perspective des citoyens et des patients, perspectives scientifique, éthique, juridique, réglementaire, et perspective des comités d'éthique de la recherche. Ces perspectives sont présentées dans six chapitres distincts; chaque chapitre comprend des recommandations particulières qui ne reflètent pas nécessairement l'opinion et l'aval de l'ensemble du Comité. Les membres des sous comités ont accepté que les opinions puissent diverger, le cas échéant, quant aux renseignements et aux recommandations présentés dans les chapitres rédigés par les divers sous comités. Cependant, le CTNP est effectivement parvenu à un consensus quant à un certain nombre des principes sur lesquels repose la politique sur les placebos au Canada. Les domaines de consensus ont fait l'objet de recommandations finales. Ces recommandations, de même que les enjeux non résolus, sont traités plus en détail dans le chapitre 8.

En tant qu'organisme consultatif de Santé Canada et des IRSC, le CTNP n'a aucun pouvoir de décision. Après avoir examiné l'information et les recommandations du Comité, Santé Canada et les IRSC décideront, de façon indépendante, des suites à y donner.

Le contexte du débat sur les placebos

Nous ne prétendons pas présenter dans cette section l'historique détaillé de l'utilisation des placebos¹, mais plutôt un court résumé de ce sujet en guise de toile de fond au contenu du rapport.

L'utilisation intentionnelle et non intentionnelle des placebos, autant par des professionnels de la médecine que par des amateurs, remonte à des temps obscurs et lointains. Le terme « placebo » provient d'une racine latine signifiant « Je plairai ». Les placebos ont été utilisés pendant des siècles en médecine clinique lorsqu'aucun traitement actif n'était disponible ou efficace, parce qu'on estimait qu'ils procuraient un certain soulagement et même parfois stoppaient l'évolution de la maladie².

En 1930, Sollmann a utilisé le terme « placebo » pour la première fois en faisant référence à des études menées contrôlés et l'a relié à un « test à l'insu ». Il est probable que le premier essai en bonne et due forme, contrôlé par placebo, ait eu lieu en 1931³.

L'utilisation des placebos subit une métamorphose spectaculaire après la Deuxième Guerre mondiale. De simple intervention clinique, le placebo devient un élément méthodologique essentiel des essais contrôlés par placebo randomisés (ECPR) à double insu. Jusque vers le milieu du siècle, le placebo était considéré comme un outil d'intervention clinique moralement acceptable mais inoffensif, sans conséquences curatives ni symptomatiques. Lorsque l'essai contrôlé par placebo randomisé à double insu prend forme et se généralise progressivement vers 1955, on commence à prêter de puissants effets thérapeutiques au placebo, et son utilisation clinique est remise en question en alléguant le paternalisme⁴.

En 1955, Henry Beecher appuie l'utilisation des placebos dans l'évaluation des médicaments⁵ et publie abondamment dans le domaine de l'éthique médicale⁶. Fait important, il mène des recherches montrant que les patients réagissent aux placebos de façon positive. En dépit du débat entourant la validité de ces résultats, l'article en soi marque l'entrée des placebos dans la littérature médicale, cette fois-ci dans un contexte clinique.

Shapiro et Shapiro situent dans les années 60 le début du débat sur l'éthique de la recherche clinique (Shapiro et Shapiro, 1997)⁷, débat qui prend notamment racine dans certaines pratiques de recherche controversées des décennies précédentes. Au plus fort des discussions, en 1964, l'Association médicale mondiale publie la Déclaration d'Helsinki : Principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains⁸. La Déclaration reconnaît que la recherche est souvent menée dans le contexte des soins cliniques. La Déclaration prévoit que « Lors de toute étude clinique, avec ou sans groupe témoin, le malade devra bénéficier des meilleurs moyens diagnostiques et thérapeutiques disponibles. » Bien que l'expression « meilleurs moyens disponibles » ait suscité une certaine confusion et une certaine controverse, cette déclaration a eu une importance capitale dans le cadre du débat sur les placebos. Certains sont d'avis que, prise au pied de la lettre, cette exigence interdirait toute nouvelle recherche, car les traitements non éprouvés ne pourraient pas être mis à l'essai. D'autres estiment que l'intention de la Déclaration est de veiller à ce qu'un traitement efficace ne soit pas refusé aux patients qui cherchent à se faire soigner.

Les années 60 et 70 voient s'accumuler les règlements qui entourent toutes les aspects du développement des nouveaux produits médicaux. Dans les années 80, la Commission européenne (aujourd'hui connue sous le nom d'Union européenne) fait le premier pas vers l'harmonisation, idée qui se propage par l'entremise de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) vers les responsables des politiques du Japon et des États-Unis. L'année 1990 marque le début de la Conférence internationale sur l'harmonisation (CIH). Ce groupe, composé des organismes de réglementation et des représentants de l'industrie des États-Unis, du Japon et de l'Europe, établit les règles qui servent actuellement de lignes directrices aux responsables de la réglementation de Santé Canada (E 6 - Bonnes pratiques cliniques (BPC), mis en ouvre par la CIH 1996-1997, E-10 - Choix du groupe témoin dans les études cliniques, mis en ouvre par la CIH 2000-2001.). La Directive CIH E-10 permet le recours au contrôle par placebo sauf dans les cas où il existe un traitement éprouvé reconnu qui [TRADUCITON] « assure la survie ou est reconnu comme prévenant une morbidité irréversible ».

Par ailleurs, au Canada, les 28 et 29 mai 1998, le Conseil national de la bioéthique en recherche chez les sujets humains (l'actuel Conseil national d'éthique en recherche chez l'humain) a organisé une table ronde de recherche de consensus, qui a réuni des représentants des universités, des organismes de financement, du secteur public (y compris Santé Canada), et du secteur privé pour discuter de la question des essais contrôlés par placebo. Le rapport de la table ronde appuie le principe de l'équilibre clinique et recommande de restreindre le recours aux groupes placebo aux circonstances où l'équilibre clinique est assuré. L'équilibre clinique est le critère moral directeur de l'Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains. Selon la définition initialement donnée par Freedman, il intervient lorsqu'il n'existe pas de consensus dans la communauté des praticiens experts quant au traitement privilégié pour les patients à l'étude. L'interprétation de cette expression est source de confusion, et l'application de ce critère comme fondement moral à la prise de décision est controversée⁹. Cette question est traitée plus en détail dans les rapports des sous comités. Les membres du CTNP partageaient la même optique quant au sens de ce concept, étant d'avis que l'équilibre clinique repose sur la sagesse collective des praticiens experts et, en tant que concept, s'applique à la décision de débuter et de poursuivre un essai clinique, plutôt qu'à la décision d'admettre un patient donné comme participant à l'essai. Cette interprétation est également reflétée dans la règle 7.4 de l'Énoncé de politique des trois Conseils, qui décrit ces circonstances.

En 2001, la Déclaration d'Helsinki est révisée dans un effort en vue de trancher le sempiternel débat entourant l'interprétation de son énoncé sur l'utilisation de groupes témoins dans les essais cliniques. Il fallait tenir compte des préoccupations que soulève l'utilisation des placebos dans des études lorsque les traitements courants seraient efficaces. L'article 29 de la Déclaration est révisé comme suit :

Les avantages, les risques, les contraintes et l'efficacité d'une nouvelle méthode doivent être évalués par comparaison avec les meilleures méthodes diagnostiques, thérapeutiques ou de prévention en usage. Cela n'exclut ni le recours au placebo ni l'absence d'intervention dans les études pour lesquelles il n'existe pas de méthode diagnostique, thérapeutique ou de prévention éprouvée.

Ces changements font suite à un débat centré sur des études nationales et internationales, y compris certaines recherches controversées entreprises en Asie et en Afrique concernant l'utilisation des placebos dans des études sur la prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant¹⁰.

Cette controverse continue d'alimenter le débat actuel sur l'éthique et la réglementation des placebos. Ce débat ne se limite d'ailleurs nullement au Canada. Aux États-Unis, les National Institutes of Health ont tenu une conférence en 2000 pour aborder nombre de ces questions.

En 2002, dans un geste controversé, l'Association médicale mondiale émet une « Note explicative » au paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki, permettant l'utilisation du placebo même s'il existe un « traitement éprouvé » « lorsque, pour des raisons méthodologiques impérieuses et scientifiquement solides, il n'existe pas d'autres moyens qui permettent de déterminer l'efficacité ou l'innocuité d'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique; ou lorsqu'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique est mise à l'essai pour une affection bénigne et que la participation à l'essai n'expose pas à des risques supplémentaires de dommages significatifs ou durables ».

Santé Canada et les Instituts de recherche en santé du Canada appliquent des critères différents pour déterminer dans quelles circonstances il est éthiquement acceptable de randomiser des patients en quête d'un traitement dans des essais cliniques faisant appel à l'utilisation d'un placebo. Les IRSC appliquent l'Énoncé de politique des trois Conseils : « D'une façon générale, l'administration de placebos dans un essai clinique est inacceptable lorsqu'il existe des interventions ou des traitements couramment dispensés », tandis que Santé Canada applique la Directive CIH E-10. Conformément aux règlements canadiens sur les essais cliniques et aux lignes directrices internationales, la tâche du Comité de travail national sur les placebos consiste à recommander une « approche canadienne » unique qui sera, on l'espère, acceptable pour les responsables canadiens de la réglementation, Santé Canada et les organismes subventionnaires fédéraux adhérant à l'Énoncé de politique des trois Conseils.

Aperçu de l'Initiative nationale sur les placebos

À l'automne 2001, Santé Canada, représenté par sa Direction des produits thérapeutiques, et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), représentés par leur Bureau de l'éthique, ont lancé une initiative conjointe dans le but d'examiner les différences fondamentales entre les deux politiques sur les placebos en usage au Canada, soit l'Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains (Énoncé de politique des trois Conseils) et la Directive tripartite harmonisée de la CIH : Choix du groupe témoin dans les études cliniques (CIH E-10), et d'élaborer une politique nationale commune sur l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques.

L'Initiative comprenait trois phases principales :

Phase 1 : Identification des enjeux (décembre 2001 à mars 2002)

Organisation de groupes de discussion publics

En novembre 2001, dans le but de guider l'Initiative nationale sur les placebos, le Bureau de la consommation et de la participation du public de Santé Canada s'engageait à fournir une aide financière et professionnelle pour l'organisation de groupes de discussion visant à étudier les attitudes du public à l'égard de l'utilisation des placebos dans les essais cliniques au Canada.

L'objectif premier des groupes de discussion était de cerner les attitudes des patients et du grand public concernant les essais cliniques et l'utilisation des placebos, avant et après une intervention éducative simple décrivant l'utilisation des placebos et résumant les points de vue exprimés dans le débat sur cette question.

Sept groupes de discussion ont été organisés en février 2002 à Montréal, Winnipeg et Toronto. Des représentants des Premières nations ont participé aux groupes de discussion de Winnipeg. Chacun des groupes se composait de représentants du grand public, de personnes atteintes d'affections physiques courantes, comme le diabète de type 2, et de personnes souffrant d'un problème de santé mentale courant, comme la dépression ou l'anxiété.

Les résultats des groupes de discussion ont été présentés à la Conférence nationale, et ils sont disponibles sur le site Web de l'INP.

Établissement du Comité de travail national sur les placebos

En décembre 2001, Santé Canada et les IRSC demandent à recevoir des lettres d'intérêt de personnes représentatives des diverses parties intéressées dans le débat sur les placebos et souhaitant se porter volontaires comme membres du Comité de travail national sur les placebos. Grâce à leur expertise et à leurs perspectives variées, les douze membres du Comité de travail ont enrichi les délibérations. En effet, le Comité comprenait un représentant des citoyens, une infirmière coordonnant des essais cliniques, un éthicien, une avocate spécialiste du droit de la santé, un défenseur des droits des patients, une personne compétente en matière de résolution des conflits, un représentant de l'industrie pharmaceutique, un chercheur principal, un représentant des affaires réglementaires et de la santé publique, un membre d'un comité d'éthique de la recherche et un statisticien. Le Comité comprenait en outre deux représentants des organismes de financement, qui, en tant que membres d'office, n'avaient pas droit de vote au sein du Comité et dont le rôle était de veiller à l'application de la procédure établie, de fournir des connaissances d'expert et de représenter leurs organisations fédérales. Tous les autres membres avaient les mêmes droits de vote.

Afin d'examiner la question de l'utilisation des placebos selon les perspectives scientifique, éthique, juridique et réglementaire, et selon les perspectives des comités d'éthique de la recherche et des citoyens et des patients, on a créé un nombre équivalent de sous comités du CTNP.

Le CTNP avait pour mandat de présenter à Santé Canada et aux Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) des recommandations concernant l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques en vue de guider la révision et l'harmonisation du cadre réglementaire canadien dans ce domaine.

Le CTNP n'avait aucun pouvoir de décision. Après avoir examiné l'information et les recommandations du Comité, Santé Canada et les IRSC décideront, de façon indépendante, des suites à y donner.

Pour obtenir de l'information sur la composition du Comité ou d'autres renseignements concernant le CTNP, veuillez consulter le site Web de l'INP.

Organisation d'une Conférence nationale

Une Conférence nationale sur l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques a été tenue à Ottawa en mars 2002. Plus de 170 personnes ont participé à cette réunion de deux jours. Tous les participants ont eu l'occasion d'exprimer leur opinion, d'entendre le point de vue des autres et de contribuer à l'atteinte d'un consensus autour d'une politique commune sur l'utilisation des placebos au Canada. Le compte rendu de la conférence est disponible sur le site Web de l'INP.

Phase 2 : Élaboration d'une vision commune (d'avril 2002 à l'été 2003)

Élaboration du rapport préliminaire par le Comité de travail national sur les placebos

Le CTNP s'est réuni à cinq reprises entre février 2002 et mai 2003 afin d'élaborer son rapport préliminaire. Il a tenu un grand nombre de téléconférences dans l'intervalle.

Consultation du public

Des consultations publiques ont été tenues dans cinq villes canadiennes entre mars et mai 2003. Soixante neuf membres du public ont participé durant une journée complète à une consultation délibérative sur l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques. Ces séances ont permis aux participants d'en arriver à une compréhension commune d'une question et de ses ramifications, de préciser les hypothèses et les valeurs qui sous-tendent les différentes opinions, et de convenir d'un point de départ à partir duquel on peut élaborer des politiques, et de le mettre à l'épreuve en fonction de situations réelles. L'information de base a été fournie aux participants dans un guide pour la consultation délibérative, une vidéo, de même que par les experts qui participaient aux séances. De plus, 35 personnes ont répondu à une consultation en ligne basée sur le guide élaboré pour les consultations en tête à tête. Même s'ils ont reconnu le rôle des ECP dans la recherche médicale, les participants ont estimé que ceux-ci devraient être utilisés de façon sélective. Il semble notamment que les participants jugeaient l'utilisation des ECP moins appropriée à mesure qu'augmentait la gravité perçue de la maladie traitée. Le CTNP a examiné les résultats des deux volets du processus de consultation publique, et il a tenu compte d'un grand nombre des observations dans son rapport final.

Le Rapport de synthèse de la consultation des citoyens de 2003, disponible sur le site Web de l'INP, a guidé les délibérations finales du Comité de travail national sur les placebos.

Phase 3 : Proposition d'une politique commune (de l'été 2003 au printemps 2004)

Consultation des parties intéressées

Le rapport préliminaire du CTNP a été affiché sur le site Web de l'INP et distribué à un grand nombre de personnes et d'organisations représentant diverses perspectives. Compte tenu de la nature complexe de la matière traitée dans le rapport final, ainsi que de la longueur du rapport préliminaire et du questionnaire, on a offert aux répondants la possibilité de ne remplir qu'une partie du questionnaire. La période de consultation s'est poursuivie durant neuf semaines, environ.

Le rapport de la rétroaction des parties intéressées a été soumis au CTNP pour examen. Au total, 525 parties intéressées, dont des personnes et des organisations, ont été invitées directement à fournir leurs commentaires sur le rapport préliminaire; le document a également été mis à la disposition des autres parties intéressées potentielles afin qu'elles puissent présenter leurs commentaires en ligne. Trente deux (32) réponses ont été reçues. Le CTNP a examiné toutes les réponses, en a discuté lors de sa réunion en tête à tête, et il a apporté les corrections et précisions nécessaires au rapport préliminaire. Ces modifications n'ont cependant entraîné aucun changement dans l'esprit du rapport ou ses principales recommandations.

Préparation du rapport final et présentation du rapport à Santé Canada et aux IRSC

En février 2004, le CTNP s'est réuni pour la dernière fois en vue de discuter de son rapport préliminaire et d'en préparer la version définitive à la lumière des résultats des consultations publiques et de la rétroaction des parties intéressées.

Le rapport final, fondé sur les délibérations du Comité concernant les principaux enjeux de l'éthique, de la science, de la réglementation, du droit et des comités d'éthique de la recherche, de même que sur la rétroaction des citoyens et des parties intéressées, a été soumis officiellement au directeur général de la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada, qui est responsable de l'élaboration de politiques entourant la Directive CIH E 10, ainsi qu'au Bureau de l'éthique des IRSC, qui le transmettra au Groupe consultatif interagences en éthique de la recherche, lequel a le mandat de recommander des modifications à l'Énoncé de politique des trois Conseils. Le rapport final est disponible sur le site Web de l'INP. Il sera possible de s'en procurer des exemplaires sur demande.

Haut de la page

---

2. Perspective des citoyens et des patients

Phil Upshall et Maureen Smith

A. Introduction

La discussion éthique entourant l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques se déroule en grande partie entre universitaires et scientifiques. La voix du « sujet humain », c'est à dire le patient dans l'essai clinique, n'a guère été entendue jusqu'à présent. Dans tout essai clinique, y compris l'essai contrôlé par placebo, le patient convient d'accepter un risque de préjudice tout en étant « pleinement informé » de la nécessité de la recherche et des règles qui en régissent la conduite. Dans un essai contrôlé par placebo, le patient a habituellement autant de possibilité de recevoir le placebo que l'entité chimique ou le produit thérapeutique nouveau. Cela signifie que les patients du groupe placebo cessent de recevoir tout traitement courant (s'ils étaient déjà traités) pour leur affection particulière pendant une période allant de six semaines à trois mois.

La représentation des citoyens et des patients au Comité de travail national sur les placebos est un premier pas important dans la reconnaissance de la nécessité d'entendre le sujet humain lorsqu'il est question de l'éthique des essais cliniques faisant appel à des sujets humains.

Nombre de questions éthiques importantes ont été formulées et ont trouvé réponses sans que soit entendue la voix des citoyens et des patients; des questions telles que celles-ci :

• Quel est le meilleur intérêt du patient?
• Quel est le seuil de risque que l'on peut permettre aux patients d'assumer lorsqu'ils acceptent de participer à un essai contrôlé par placebo?
• Dans un essai contrôlé par placebo, de quelle protection supplémentaire le patient atteint d'une maladie mentale doit-il bénéficier, le cas échéant?
• Après l'essai, à quoi le patient devrait-il avoir droit en guise de suivi et qu'arrive-t-il en réalité au patient?

La réponse à ces questions est déterminée par notre opinion sur l'étendue et l'ampleur du droit du patient à l'autonomie. Le Comité de travail national sur les placebos compte un représentant des citoyens et une représentante des patients qui ont chacun apporté leur point de vue sur l'autonomie des patients d'après leur participation respective dans la collectivité, leurs propres interactions et leurs expériences personnelles. Ces deux personnes ne sont pas arrivées à s'entendre sur certains aspects de la « politique commune sur les placebos ». Leurs points de vue sont exposés ci-dessous.

B. Phil Upshall, représentant des citoyens

Les scientifiques, éthiciens et universitaires qui débattent de l'intérêt relatif des diverses politiques possibles n'ont aucun mal à proposer des normes éthiques pour « protéger » le sujet, en dépit du fait que « l'autonomie du patient » soit une norme sous-jacente qu'il importe, selon eux, d'inclure dans la conduite éthique des essais cliniques. En quoi consiste l'autonomie du patient si :

• La politique directrice ne permet pas la participation active du sujet éventuel à l'élaboration de la politique et à tous les aspects du processus d'étude et d'approbation de l'essai?
• Le sujet éventuel n'a aucune occasion véritable de déterminer le seuil de risque acceptable qu'il est disposé à assumer dans l'éventualité où il serait inclus par randomisation dans le groupe placebo?
• Les membres des comités d'éthique de la recherche sont souvent surchargés de travail, de sorte que l'examen adéquat des protocoles d'essai et la supervision de l'essai en cours demeurent préoccupants?

Les sujets peuvent être « pleinement informés » de tous les aspects de l'essai contrôlé par placebo, tout en ayant tendance à s'en remettre aux jugements du comité d'éthique de la recherche, dont les responsabilités sont énoncées dans la documentation à l'appui du consentement. Ils doivent pouvoir compter sur le fait que le comité d'éthique de la recherche suit les progrès de l'essai et s'assure que les personnes concernées respectent la norme de diligence que leur dictent leurs obligations fiduciaires et celles qui sont stipulées dans le protocole d'essai.

Les droits et privilèges suivants découlent logiquement des théories de « l'autonomie du patient », du « consentement éclairé » et d'autres concepts éthiques et juridiques contenus dans l'Énoncé de politique des trois Conseils du Canada et dans la Directive de la Conférence internationale sur l'harmonisation (CIH E-10).

Droits des consommateurs

1. En tant que sujet de recherche humain et en vertu du principe de l'« autonomie du patient », le consommateur a le droit :
   • de participer à tous les aspects et à tous les échelons du processus d'essai clinique;
   • de s'attendre à ce que des personnes représentant le point de vue du sujet soient membres de tous les comités d'éthique de la recherche;
   • de déterminer le seuil de risque ou de préjudice à assumer dans le cadre d'un essai contrôlé par placebo au cas où il serait affecté au groupe placebo de l'essai, sous réserve de certains facteurs limitants.
2. Le sujet a le droit de s'attendre à ce que les membres des comités d'éthique de la recherche aient reçu la formation nécessaire et suffisante avant leur nomination, qu'ils reçoivent une formation continue et l'enseignement dicté par la nécessité, et à ce que le comité d'éthique de la recherche obtienne le financement et le personnel nécessaires pour remplir son mandat.
3. Le sujet a le droit de compter sur la divulgation écrite, complète et entière, de tous les points qui peuvent influer sur sa décision de consentir formellement à participer à un essai contrôlé par placebo et d'accepter le risque associé.
4. Le sujet a le droit de connaître les résultats de l'essai et de savoir s'il faisait partie du groupe placebo.
5. Le sujet de tout essai contrôlé par placebo doit pouvoir compter sur le fait que chaque aspect de l'essai est légal, y compris le commencement de l'essai. Cette information devrait lui être fournie avant la signature du consentement. Tout essai commencé de façon illégale devrait être interrompu puisqu'il y a eu manquement au devoir envers le sujet et que le consentement est par conséquent nul.
6. Le sujet de tout essai contrôlé par placebo devrait disposer d'un moyen de communication avec le comité d'éthique de la recherche. Si le sujet s'inquiétait pour une raison quelconque de la conduite de l'essai, le fait de pouvoir soulever la question directement avec le comité d'éthique de la recherche ou un représentant permettrait de réagir rapidement à ce genre de préoccupation. On résoudrait ainsi le problème actuel lié à l'absence de tout mécanisme permettant aux sujets de compter sur la supervision de l'essai par le comité d'éthique de la recherche comme condition préalable à la signature du consentement à participer à l'essai contrôlé par placebo.
7. Une politique commune canadienne pour l'utilisation des placebos dans les essais avec des sujets humains devrait inclure le concept de « défenseur des droits des patients ». Les sujets humains seraient rassurés d'avoir le droit de consulter un tel défenseur. Celui ci serait disponible pour discuter en toute confiance des préoccupations de toute nature concernant l'essai clinique. Le défenseur des droits des patients pourrait simplement fournir de l'information, en conservant cependant le pouvoir de signaler tout abus ou toute conduite malhonnête ou illégale et d'en assurer le suivi auprès des autorités compétentes.

Du point de vue du consommateur, les questions d'« autonomie du patient » et de « seuil de risque ou de préjudice acceptable » dans le groupe placebo de l'essai, tel que cela est mentionné dans l'Énoncé de politique des trois Conseils et dans la Directive CIH E-10, demeurent des points préoccupants. À l'intérieur de certaines limites, le sujet devrait avoir le droit de décider ou non de participer à l'essai et d'assumer ou non le risque de préjudice irréversible. Ce préjudice peut revêtir une importance plus ou moins grande pour le sujet, dans des circonstances particulières. Le sujet qui est atteint d'une maladie mentale mais qui conserve la capacité de consentir ne devrait pas être protégé davantage que les autres en ce qui a trait aux discussions sur le risque ou le préjudice en cas d'inclusion par randomisation dans le groupe placebo. Faire autrement trahirait une attitude discriminatoire à l'égard des personnes atteintes d'une maladie mentale, ce qui n'a pas sa place dans une politique fondée sur des principes éthiques.

Le concept de « non administration du traitement » pendant l'essai contrôlé par placebo est difficile à comprendre pour bien des patients. Il laisse entendre que si le traitement n'est pas « non administré », il sera administré, même contre la volonté du patient. Seulement dans de rares circonstances, qui demeurent hors de propos dans la présente discussion, le médecin assume t-il une obligation déontologique aussi lourde. Avec tout le respect que je dois aux autres membres du Comité de travail national sur les placebos, peut-être devrait-on réexaminer ce concept et inclure dans toute politique future fondée sur des principes éthiques une description plus exacte de l'obligation éthique du médecin d'offrir un traitement. En prenant cette orientation, on reconnaîtrait l'autonomie du patient dès le début des discussions, car il s'ensuivrait logiquement que si le médecin offrait un traitement, le patient pourrait le refuser et décider ensuite de participer ou non à un essai contrôlé par placebo.

C. Maureen Smith, représentante des patients

Perspective de la protection du patient

Qu'est-ce que les Canadiens et les Canadiennes attendent d'une politique sur les essais contrôlés par placebo? Solliciter la participation des citoyens et des patients pour répondre à cette question constitue un défi en soi, car les citoyens forment un groupe très diversifié. Néanmoins, l'opinion de chacun a beaucoup d'importance dans le débat qui oppose l'autonomie du patient et la protection du patient. L'autonomie est l'un des principes auxquels nous souscrivons en tant que société. Cependant, la population canadienne s'attend aussi à ce que la recherche médicale soit assujettie à un système qui assure l'équilibre entre l'autonomie et la protection. Les patients ne souhaitent pas assumer l'entière responsabilité d'évaluer quels sont les risques qu'un chercheur et une société pharmaceutique peuvent légitimement leur demander d'assumer. En outre, la protection est d'autant plus nécessaire compte tenu des débats savants qui visent à déterminer si les essais contrôlés par placebo sont vraiment nécessaires et dans quelles circonstances ces derniers offrent des résultats scientifiquement solides et cliniquement pertinents.

Recommandations

1. La politique doit reposer sur un sage équilibre entre la protection (parfois définie de telle sorte qu'elle peut être assimilée au paternalisme) et le respect de l'autonomie du patient.
   • Aucun patient ne devrait être invité à participer à un essai contrôlé par placebo s'il existe une possibilité de préjudice irréversible ou d'effet négatif sur sa qualité de vie. Les partisans de l'autonomie des patients défendent le droit de choisir le seuil de risque sans l'avis des comités d'éthique de la recherche et plus particulièrement des éthiciens. Cependant, une politique s'applique à tous les membres de la société. Quel pourcentage de citoyens sont aptes ou disposés à analyser une information médicale détaillée et souvent très complexe, à peser le pour et le contre d'une décision, surtout lorsqu'ils sont malades?
   • Les professionnels de la santé ne devraient pas être dégagés du respect de l'« obligation de diligence » (duty of care) au motif qu'elle entrave l'autonomie du patient. Puisqu'il existe une obligation à la fois déontologique et juridique de fournir au patient les meilleurs soins possibles, le protectionnisme s'impose.
   • Les patients doivent être protégés contre les essais contrôlés par placebo qui ne présentent aucun avantage pour eux. Les essais de médicaments d'imitation servent souvent l'intérêt des sociétés pharmaceutiques qui veulent leur part de marché, plutôt que celui du patient.
   • De nombreux facteurs entrent en ligne de compte lorsqu'un patient envisage de participer à la recherche médicale. Certains de ces facteurs, tels que l'état d'esprit, la confiance dans les médecins et la loyauté, peuvent compromettre l'aptitude à prendre une décision judicieuse. Des études supplémentaires au sujet des effets de la vulnérabilité du patient s'imposent pour que nous comprenions vraiment la façon dont ces facteurs influent sur l'aptitude à consentir. Le principe de l'autonomie du patient n'est pas toujours synonyme de respect de la personne lorsqu'il conduit à exposer certains individus à des recherches dont ils ne sont pas en mesure d'évaluer pleinement les conséquences pour diverses raisons.
2. Des précautions doivent être prises pour faire en sorte que la théorie du consentement éclairé soit mise en pratique au profit de tous les participants éventuels et de leurs soignants. Ces précautions comprennent celles-ci :
   • l'élaboration d'une définition standard du placebo;
   • une description normalisée de l'essai contrôlé par placebo, écrite en termes intelligibles pour le Canadien moyen et fournie avec le formulaire de consentement éclairé;
   • des dispositions visant des personnes et des groupes particuliers pouvant avoir besoin d'aide pour comprendre le formulaire de consentement éclairé normalisé, comme des vidéos, des interprètes, des défenseurs des droits des patients, etc.; la communication de renseignements complets sur les conséquences possibles de l'arrêt du traitement pendant l'administration du placebo;
   • une période suffisante de réflexion obligatoire préalable au consentement dans toute situation non urgente.
3. Les recommandations en matière de politique doivent reconnaître que les essais contrôlés par placebo présentent un défi particulier aux comités d'éthique de la recherche et fournir les outils nécessaires pour permettre à ceux-ci d'agir efficacement et dans le meilleur intérêt des patients. La sensibilisation des membres des CER est d'une importance capitale.
   • Un plus grand nombre de représentants éclairés des citoyens et des patients au sein des comités d'éthique de la recherche pour s'assurer que le consommateur est entendu (à l'heure actuelle, un seul représentant est obligatoire);
   • Une formation adéquate à l'intention de tous les membres des comités d'éthique de la recherche afin qu'ils puissent traiter de questions précises liées aux essais contrôlés par placebo (ECP) et attention particulière à la sensibilisation des représentants des citoyens et des patients;
   • Des lignes directrices, telles que celles proposées au chapitre 7 du présent rapport (tableau 7.1), et des limites préétablies sont nécessaires pour permettre aux comités d'éthique de la recherche d'évaluer les essais contrôlés par placebo;
   • Une meilleure collaboration entre les comités d'éthique de la recherche et Santé Canada, de manière à ce que les événements indésirables récurrents puissent être divulgués plus facilement et en temps opportun.

Les comités d'éthique de la recherche jouent un rôle crucial pour un examen équilibré des essais cliniques, mais ils sont constamment surchargés de travail et sous-financés. Les essais contrôlés par placebo posent un défi de grande envergure: ils exigent un processus de discussion et d'approbation plus poussé en raison des risques liés à la non administration du traitement couramment dispensé et peuvent exiger des compétences scientifiques pointues pour évaluer la conception de l'essai. En raison des responsabilités qui leur incombent, les comités d'éthique de la recherche doivent comprendre les enjeux fondamentaux. Des lignes directrices permettront aux membres ne possédant pas de formation scientifique, tels que les avocats, les éthiciens et les membres de la collectivité, de mieux évaluer la conception de l'essai.

1. Les patients et leurs défenseurs devraient avoir accès à toute l'information nécessaire, selon un processus planifié, pour prendre une décision éclairée lorsque les organismes de réglementation et le comité local d'éthique de la recherche ont approuvé un essai contrôlé par placebo. Il ne s'agit pas de fournir à tous les patients une foule de renseignements médicaux et techniques, mais d'informer les patients que leurs défenseurs ou eux mêmes peuvent avoir accès à ces renseignements.
   • L'autonomie du patient peut être exercée lorsque l'information nécessaire est obtenue aisément et que le participant est traité comme un partenaire dans le cadre de la recherche.
2. Les résultats des essais contrôlés par placebo doivent être entièrement divulgués aux patients à la fin de l'étude. La divulgation doit comprendre :
   • l'accès simplifié aux résultats scientifiques pertinents, résumés dans un format et un langage compréhensibles pour le Canadien moyen;
   • des renseignements indiquant si le participant a reçu le placebo ou le médicament expérimental. À l'heure actuelle, cette information s'obtient très difficilement quoiqu'elle puisse être d'une importance critique pour déterminer les soins futurs du patient.

Étant donné que les résultats des études sont souvent présentés un certain temps après la fin de celles ci, il faudrait élaborer des mécanismes pour faciliter la communication de l'information aux patients qui ont déménagé ou qui sont difficiles à joindre.

En conclusion, cette section se limite au cas particulier de l'utilisation des placebos dans la recherche. Patients et citoyens devraient savoir qu'il reste beaucoup à clarifier en ce qui a trait aux essais cliniques en général. Le dialogue actuel aura indubitablement des incidences positives concernant les essais contrôlés par placebo.

Haut de la page

---

3. Perspective scientifique

Penny Brasher, Stan Shapiro et David Sackett

Évaluation méthodologique de l'utilisation des placebos chez l'humain

A. Principe directeur

Le présent chapitre décrit les pratiques et les principes scientifiques jugés nécessaires par les membres du sous-comité pour protéger et améliorer l'état de santé des Canadiens et des Canadiennes et les soins de santé qui leur sont dispensés grâce à la validation des progrès thérapeutiques potentiels.

B. Préambule

Au cours des discussions sur les enjeux scientifiques entourant les essais contrôlés par placebo (ECP), il est devenu évident que deux points de vue sous-jacents s'affrontent.

Les organismes de réglementation nous semblent considérer l'essai particulier d'un médicament précis en dehors du contexte clinique et centré sur le patient dans lequel ce médicament serait employé. Nous appellerons cela le « point de vue réglementaire ». Au Canada, ce point de vue découle de la Loi sur les aliments et drogues¹¹. L'un de nos collègues au sein du Comité l'a formulé ainsi :

Pour respecter nos obligations en vertu du Règlement sur les aliments et drogues, et nous acquitter de notre mandat qui consiste à protéger et à promouvoir la santé des Canadiens et des Canadiennes, nous avons besoin de preuves convaincantes de l'innocuité et de l'efficacité des médicaments dans des conditions d'utilisation précises.

Ce point de vue contraste nettement avec celui qui considère le médicament dans le contexte de son utilisation lors de la prestation des soins de santé. Ce dernier point de vue, le « point de vue des soins de santé », se reflète dans la réponse de Sir A. Bradford Hill, l'instigateur de l'ère moderne des essais cliniques, à la question « Est-il conforme à l'éthique d'utiliser le placebo, ou un traitement factice? ».

[TRADUCTION] Selon moi, la réponse à cette question dépend du fait qu'il y ait déjà ou non un traitement orthodoxe disponible de valeur éprouvée ou acceptée. Si un tel traitement orthodoxe existe, la question ne se pose guère, car le médecin voudra savoir si un nouveau traitement est plus ou moins efficace que l'ancien, et non s'il est plus efficace que rien¹².

Ces deux points de vue peuvent se heurter lorsqu'un essai contrôlé par placebo est proposé en dépit de l'existence d'un traitement efficace reconnu déjà éprouvé. Bien entendu, tout essai contrôlé par placebo bien mené peut présenter une grande valeur intrinsèque. Toutefois, lorsqu'il existe un traitement efficace reconnu, sa pertinence dans les soins de santé est limitée.

L'enjeu éthique fondamental auquel s'est attaqué le Comité de travail national sur les placebos est de savoir quand il est admissible de s'abstenir d'administrer le traitement efficace reconnu. Le présent rapport traite des questions scientifiques qui entourent le choix du groupe témoin dans l'étude de nouvelles interventions.

C. Choix du groupe témoin

Les principales options en matière de conception d'essai pour l'évaluation d'un nouveau traitement lorsqu'il existe un traitement efficace reconnu et que le nouveau traitement N'EST PAS un traitement d'appoint sont : l'essai de supériorité contre un produit actif (ESPA), l'essai de non infériorité contre un produit actif (ENIPA) et l'essai de supériorité contrôlé par placebo (ECP). On trouvera ci-dessous un bref résumé des avantages et inconvénients des diverses options. Pour illustrer ces dernières, on prendra l'exemple d'un traitement X, nouveau et prometteur mais non encore expérimenté, pour une affection donnée, alors que le traitement S est déjà universellement admis comme traitement efficace reconnu pour cette affection. Des essais peuvent être conçus pour examiner un ou plusieurs aspects, dont l'efficacité, l'innocuité, l'acceptabilité et le coût. Dans le tableau qui suit, nous utiliserons simplement le terme « mérite » pour désigner les évaluations de l'un ou de plusieurs de ces aspects.

Tableau 3.1 : Comparaison des plans d'études

Plan d'étude	Question résolue par ce plan d'étude	Avantages	Inconvénients
ESPA : essai de supériorité contre un produit actif Nouveau traitement par opp. à un traitement efficace reconnu	Le traitement X est-il meilleur que le traitement S?	Comparaison de traitement à traitement qui fournit des renseignements sur le mérite relatif du nouveau traitement. Contribue de façon immédiate à réduire l'incertitude et à perturber l'équilibre clinique. Cet essai, qui peut être de plus grande envergure que l'ECP, fournit plus d'information sur l'innocuité.	Du fait qu'il peut être de plus grande envergure que l'ECP, cet essai peut exposer plus de patients au nouveau médicament et à ses effets encore inconnus.
ENIPA : essai de non-infériorité contre un produit actif Nouveau traitement par opp. à un traitement efficace reconnu	Le traitement X est-il à peu près aussi bon (et pas plus mauvais que)?	Comparaison de traitement à traitement qui fournit des renseignements sur le mérite relatif du nouveau traitement. Contribue de façon immédiate à réduire l'incertitude et à perturber l'équilibre clinique. De plus grande envergure que l'ECP, il fournit plus d'information sur l'innocuité.	De plus grande envergure que l'ECP, cet essai expose plus de patients au nouveau médicament et à ses effets encore inconnus. Nécessité de présumer la reproductibilité de l'effet du traitement S*.
ECP : essai de supériorité contrôlé par placebo Nouveau traitement par opp. au placebo	Le traitement X est-il meilleur qu'un placebo?	Cet essai de moindre envergure par rapport aux deux autres options est le moins coûteux et celui qui expose le moins de patients au nouveau traitement et à ses effets encore ignorés. Ce plan d'étude est souvent privilégié et même exigé par les organismes de réglementation. Dans un ECP dûment réalisé, il donnera une estimation de l'effet absolu du nouveau traitement.	Non-administration du traitement actif aux patients du groupe placebo. Ne fournit aucun renseignement sur le mérite relatif du traitement X. Ne résout pas l'incertitude et ne perturbe pas l'équilibre clinique. Si l'essai est positif, les cliniciens et les patients ne sauront toujours pas s'il faut utiliser le traitement X au lieu du traitement S. Cet essai de moindre envergure par rapport aux deux autres options est celui qui fournit le moins d'information sur l'innocuité. De plus, la mesure de l'effet est associée à un plus grand risque d'erreur statistique que dans le cas des essais contrôlés de grande envergure.

*Une attention considérable a été accordée à la nécessité de présumer la reproductibilité de l'effet dans les ENIPA. Cette question est examinée en détail dans la Directive CIH E-10, Choix du groupe témoin dans les études cliniques. Les ECP sont souvent considérés comme la norme d'excellence, mais ils reposent sur des hypothèses cruciales. On a accordé moins d'attention à ce facteur, et nous examinerons ici la question de la sensibilité présumée des ECP.

Examen critique de la sensibilité

La Directive CIH E-10 définit la sensibilité d'un essai clinique comme « . la capacité de distinguer un traitement efficace d'un traitement moins efficace ou inefficace. » Le document souligne que l'absence de sensibilité diminue la probabilité de démontrer la supériorité et accroît la probabilité que les essais d'équivalence ou de non infériorité démontrent que le nouveau traitement est similaire au traitement de comparaison actif ou n'est pas pire que ce dernier. Si le nouveau traitement est considéré comme essentiellement aussi efficace que le traitement existant dans un essai de non infériorité ou un essai d'équivalence mené chez des sujets répartis dans deux groupes, cela peut signifier que les deux traitements se sont révélés inefficaces dans l'essai courant. Dans un essai de supériorité, le nouveau traitement doit se révéler supérieur, de sorte que l'absence de sensibilité de l'essai milite contre le nouveau traitement. Selon la Directive CIH E 10, la preuve de la supériorité du traitement par rapport au placebo assure l'étalonnage nécessaire, c. à-d. qu'un essai positif contrôlé par placebo est une garantie de la sensibilité du test. Cet argument dépend toutefois d'une hypothèse cruciale qui n'a pratiquement pas été abordée dans les débats : l'efficacité de la procédure de l'insu dans le groupe placebo. Si la procédure de l'insu du groupe placebo n'est pas efficace, on perd toute protection contre les effets attribuables aux attentes, l'évaluation biaisée, la contamination et la cointervention. La supériorité du nouveau traitement par rapport au placebo pourrait n'être qu'une conséquence de la perte de ce contrôle. Un nouveau traitement inefficace apparaîtrait alors supérieur du simple fait que l'« effet placebo » ne se manifeste que dans le groupe expérimental. En l'absence de preuves du maintien de l'insu dans le groupe placebo, nous ne pouvons conclure avec certitude que la différence entre les groupes expérimentaux et placebos ne s'explique pas simplement par le fait que les membres d'un groupe savent qu'ils reçoivent une substance inactive. Bien sûr, la procédure de l'insu s'applique à l'ensemble des intervenants, y compris les chercheurs et les personnes qui évaluent les résultats. En l'absence d'insu dans ces groupes, les résultats de l'essai peuvent éventuellement être contestés, selon le type de résultats à l'étude.

Par conséquent, il est difficile de déterminer comment un essai randomisé contrôlé par placebo peut, a priori, garantir la sensibilité du test. À cette fin, le chercheur doit soit prouver que la procédure de l'insu est inutile, ce qui semble incongru dans le contexte d'un essai contrôlé par placebo, ou encore prouver que cette procédure sera maintenue. Il peut être difficile d'assurer une procédure de l'insu efficace et d'évaluer une telle procédure. L'efficacité de la procédure de l'insu doit être démontrée et non présumée. En vue d'obtenir une preuve directe du succès de la procédure de l'insu, Ferguson et coll. (BMJ 2004) examinent un échantillon aléatoire d'essais contrôlés par placebo dont des comptes rendus ont été publiés dans les principales revues médicales. Les résultats de cette étude ont révélé que moins de 2 % des 191 essais examinés ont fait état des données établissant que la procédure de l'insu a été un succès.

On pourrait alléguer que c'est seulement la communication des données sur la procédure de l'insu qui laisse à désirer; un grand nombre d'essais peuvent avoir maintenu la procédure de l'insu mais choisi de ne pas publier les résultats à ce sujet. Étant donné que la communication de ces données appuierait les conclusions de l'essai et que les chercheurs s'empresseraient sans doute de les diffuser, il est peu probable que ce soit le cas.

Bien sûr, l'insu peut également ne pas être préservé dans un essai contre un produit actif. Cependant, ce problème est différent à plusieurs égards, dont le plus important est peut être le fait que lorsque l'insu est brisé dans un essai contre un produit actif, les participants à l'essai apprennent qu'ils reçoivent un agent actif faisant l'objet d'une utilisation clinique. Cette situation est très différente de celle de l'essai contrôlé par placebo. En outre, nous sommes enclins à croire que le risque que l'insu soit brisé est généralement moindre dans un essai contre un produit actif que dans un essai contrôlé par placebo. Ce point devrait faire l'objet d'un examen empirique, mais il faudra d'abord que la communication des données sur la procédure de l'insu s'améliore.

Il convient de souligner qu'un plan d'étude comprenant trois groupes : placebo, produit actif et traitement expérimental, ne protège pas non plus contre une allégation erronée de réussite attribuable à une procédure de l'insu inadéquate. Ce type de plan peut présenter la même faiblesse que celle décrite précédemment et les mêmes lacunes que celles généralement attribuées aux essais de non infériorité.

Dans le présent rapport, nous résumons notre position sur la question importante du choix du ou des traitements chez les patients du groupe témoin dans les essais cliniques lorsqu'il existe un traitement efficace reconnu, et nous expliquons comment nous en sommes venus à adopter cette position.

1. Du point de vue méthodologique, nous résumerons d'abord les positions concernant l'utilisation des placebos énoncées dans trois documents pertinents.
2. Nous formulerons ensuite notre définition opérationnelle de « traitement efficace reconnu ».
3. Nous proposerons une définition scientifiquement valide de « l'effet placebo ».
4. Puis nous examinerons certaines situations où la non-administration du traitement aux patients du groupe témoin est prônée.
5. Nous conclurons en proposant des règles pour l'utilisation des placebos dans la recherche, au Canada.

Résumé des positions de trois documents pertinents

1. La Directive CIH E-10 : Choix du groupe témoin dans les études cliniques manifeste une préférence générale pour les essais contrôlés par placebo, sauf lorsqu'il [TRADUCTION] « existe un traitement efficace reconnu comme assurant la survie ou reconnu comme prévenant une morbidité irréversible ».

   Commentaire : Cette préférence en faveur de l'administration du placebo aux patients du groupe témoin est selon nous motivée par le fait que l'analyse de ce type d'essais est considérée comme une méthode fournissant une estimation « nette » des effets du traitement actif, étant donné qu'aucun traitement actif n'a été donné aux patients du groupe témoin. Le document affirme (page 14) que [TRADUCTION] « même lorsque le but premier de l'essai est de comparer deux substances actives ou d'évaluer la relation dose-réponse, l'ajout d'un placebo fournit un étalon interne qui améliore les inférences que l'on peut tirer des autres comparaisons ».

2. L'Énoncé de politique des trois Conseils n'aborde pas spécifiquement les questions scientifiques concernant le choix du groupe témoin dans un essai clinique. Cependant, la règle 7.4 identifie sept situations dans lesquelles l'utilisation d'un essai contrôlé par placebo serait acceptable.
3. La « Note explicative » concernant le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki à propos de l'utilisation des essais contrôlés par placebo (AMM 2001) stipule que les essais contrôlés par placebo peuvent être justifiables d'un point de vue éthique en dépit de la disponibilité d'un traitement efficace reconnu dans deux situations :
   1. « lorsque, pour des raisons méthodologiques impérieuses et scientifiquement solides, il n'existe pas d'autres moyens qui permettent de déterminer l'efficacité ou l'innocuité d'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique; ou
   2. lorsqu'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique est mise à l'essai pour une affection bénigne et que la participation à l'essai n'expose pas à des risques supplémentaires de dommages significatifs ou durables ».

   Commentaire : Nous nous pencherons sur la première exception à la section 4. Dans le cas d'une affection bénigne, il est probable que l'absence de traitement soit une option thérapeutique acceptable et que la situation b) respecte les dispositions de l'Énoncé de politique des trois Conseils (7.4 g).

2. Définition opérationnelle de « traitement efficace reconnu »

Nous définissons le « traitement efficace reconnu » pour un groupe particulier de sujets sur la base d'un examen de la totalité de la preuve provenant :

1. de la recension systématique des essais randomisés réalisés parmi ces sujets, et ce, même s'il n'y a qu'un seul essai.
2. de la preuve « tout ou rien », c'est-à-dire lorsque, dans le cas d'une maladie universellement mortelle, la survie fait suite au traitement, ou lorsqu'un état morbide est entièrement éliminé suite au traitement.

Il y a dans ce cas une preuve d'efficacité de degré 1. Il peut exister dans de rares circonstances un « traitement efficace reconnu » en l'absence de preuve de degré 1. L'utilisation du test de Papanicolaou dans la prévention du cancer du col de l'utérus en serait un exemple.

Tableau 3.2 : Degré de preuve

Degré de preuve	Traitement/prévention, étiologie/préjudice
1a	Recension systématique (avec cohérence) des essais contrôlés randomisés
1b	Essai randomisé contrôlé individuel (à faible intervalle de confiance)
1c	Tout ou rien
2a	Recension systématique (avec cohérence) d'études de cohortes
2b	Étude de cohortes individuelle (y compris un essai randomisé de piètre qualité, p. ex. un suivi < 80 p. 100)
2c	Recherche de " résultats "
3a	Recension systématique (avec cohérence) d'études de cas témoins
3b	Étude de cas témoins individuelle
4	Série de cas (et étude de cohortes et étude de cas témoins de piètre qualité)
5	Opinion d'experts sans évaluation critique explicite ou fondée sur la physiologie, la recherche en laboratoire ou des « principes de base »

Définition scientifiquement valide de « l'effet/la réponse placebo »

Sept raisons, au moins, peuvent expliquer l'amélioration de l'état de santé des patients au cours d'un essai randomisé.

L'histoire naturelle de la maladie : Les patients peuvent se rétablir spontanément, ou encore leurs symptômes peuvent diminuer ou disparaître durant l'évolution naturelle de la maladie, en l'absence de tout traitement. Cela se produit régulièrement, même dans le cas de problèmes graves comme la sclérose en plaques, la dépression grave, l'angine de poitrine instable ou le risque d'accident vasculaire cérébral.

Les patients reconnaissants et positifs : Consciemment ou non, certains patients veulent montrer qu'ils sont de « bons » patients et qu'ils sont reconnaissants des soins qu'ils reçoivent; ils peuvent donc être portés à décrire de façon positive l'amélioration de leurs symptômes.

Le biais d'interprétation : Lorsque les mesures de résultats sont subjectives, leur évaluation peut être sujette à un biais d'interprétation. Par exemple, lorsque le chercheur sait (ou croit savoir) que le patient reçoit le traitement qui lui semble le meilleur (même si c'est le placebo), il peut consciemment ou non surestimer l'amélioration de l'état du patient, le soulagement de ses symptômes et l'absence d'effets secondaires.

La régression vers la moyenne : Il arrive souvent que des patients participent à un essai parce qu'un des paramètres de mesure de leur état de santé présente une valeur extrêmement élevée (par exemple, la pression artérielle) ou faible (par exemple, la numération globulaire). Si ces mesures sont prises de nouveau quelques jours ou quelques semaines plus tard, elles sont souvent revenues ou sont sur la voie de revenir à des valeurs normales en l'absence de tout traitement.

Les soins auxiliaires : D'autres soins de soutien peuvent être offerts dans l'essai, tels que des soins infirmiers intensifs, une modification du régime alimentaire.

La médication concomitante : Les patients ou les chercheurs peuvent utiliser d'autres médicaments pour soulager les symptômes des patients.

L'effet du traitement actif ou du placebo reçu.

Remarque : Les effets conjugués des raisons 2 et 5 sont souvent désignés comme « l'effet de l'essai clinique ».

Les six premières améliorations surviennent à la fois chez les patients qui reçoivent le traitement actif et chez ceux qui reçoivent le placebo, et même chez les patients qui ne reçoivent ni traitement actif ni placebo. La sixième raison pose un problème si elle survient différemment d'un groupe à l'autre.

Il faut donc conclure que « l'effet placebo » (ou « réponse placebo ») au cours de l'essai ne peut être déterminé qu'en opérant une correction qui tienne compte des autres causes d'amélioration. Cela signifie que la détermination valide de l'effet placebo n'est pas une comparaison de patients recevant le placebo au début et à la fin de l'essai, car cette « réponse observée dans le groupe placebo » est contaminée par les autres causes de l'amélioration. La seule détermination valide de l'effet placebo consiste à comparer des améliorations survenues chez des patients recevant le placebo au cours d'un essai dont l'insu est bien contrôlé avec les améliorations survenues chez des patients n'ayant reçu aucun traitement (ni traitement actif, ni placebo) pendant toute la durée de l'essai. Même alors, il y aura surestimation puisque les conditions 2, 3, 5 et 6 ci-dessus peuvent ne pas s'appliquer au groupe de « l'absence de traitement ». On compte plus de 100 essais de ce genre portant sur trois groupes, où les patients ont accepté d'être affectés par randomisation aux groupes du traitement actif, du placebo ou de l'absence de tout traitement. Une recension systématique récente de ces essais a conduit à conclure que le véritable effet placebo est habituellement réduit¹³, bien que nous n'ayons aucune information sur l'efficacité de la procédure de l'insu dans ces essais. Nous recommandons d'établir une nette distinction entre la « réponse placebo/l'effet placebo » et la « réponse observée dans le groupe placebo »¹⁴.

Les National Institutes of Health des États-Unis ont créé une ressource utile sur les effets du placebo. On peut la consulter sur Internet à http://placebo.nih.gov/et dans l'ouvrage intitulé The Science of the Placebo, édité par H. A. Guess, A. Kleinman, J. W. Kusek et L. W. Engel, et publié en 2002 par BMJ Books (ISBN 0 7279 1594 0).

4. Quatre situations où la non-administration du traitement actif aux patients du groupe témoin a été préconisée

Premièrement, la non-administration du traitement actif aux patients du groupe témoin est préconisée LORSQU'IL N'EXISTE AUCUN « TRAITEMENT EFFICACE RECONNU ». Lorsqu'il n'y a pas de traitement efficace reconnu pour un trouble particulier, on préconise de n'administrer aux patients du groupe expérimental que des soins de soutien généraux en plus de la nouvelle intervention, et de n'administrer aux patients du groupe témoin que des soins de soutien généraux en plus du placebo. Par « soins de soutien généraux », nous entendons des examens réguliers et le traitement des autres problèmes de santé à mesure qu'ils surviennent, mais seulement le traitement des symptômes et un soutien affectif pour le trouble ciblé par l'essai.

Commentaire : Ce conseil est raisonnable sur le plan scientifique, car l'histoire nous enseigne qu'en administrant en clinique des traitements prometteurs mais non encore mis à l'épreuve dans des essais randomisés, on peut causer un important préjudice aux patients¹⁵.

Deuxièmement, la non-administration du traitement actif aux patients du groupe témoin est préconisée LORSQUE « L'EFFICACITÉ DU TRAITEMENT EFFICACE RECONNU EST SÉRIEUSEMENT REMISE EN QUESTION ». Par exemple, il peut s'avérer, dans le cadre de la surveillance post commercialisation, qu'un traitement considéré antérieurement comme un traitement efficace reconnu provoque des effets secondaires qui, quoique rares, sont graves. Par conséquent, on peut alors conclure que ce traitement est plus préjudiciable que bénéfique. Lorsque celui ci constitue le seul traitement pour l'affection en question, il convient de comparer le nouveau traitement prometteur à un placebo.

Troisièmement, la non-administration du traitement actif aux patients du groupe témoin est préconisée LORSQU'IL EXISTE UN « TRAITEMENT EFFICACE RECONNU » MAIS QUE L'AFFECTION VISÉE EST BANALE. Lorsqu'il y a un traitement efficace reconnu pour les patients ayant un trouble banal (l'exemple habituel est le rhume des foins), on préconise que les patients du groupe expérimental reçoivent le nouveau médicament, et que les patients du groupe témoin ne bénéficient pas d'un traitement efficace reconnu et reçoivent le placebo.

Commentaire : Ce conseil n'est raisonnable ni sur le plan scientifique ni sur le plan clinique. S'il existe un traitement préalablement reconnu, le nouveau traitement n'est préférable que s'il est :

• plus efficace et raisonnablement sûr, ou
• aussi efficace et soit plus sûr soit moins coûteux.

Ainsi, la démarche scientifique pertinente consiste à faire une comparaison de produit à produit dans laquelle les patients du groupe expérimental bénéficient de la nouvelle intervention et les patients du groupe témoin, du traitement efficace reconnu.

Quatrièmement, la non-administration du traitement actif aux patients du groupe témoin est préconisée LORSQU'IL EXISTE UN « TRAITEMENT EFFICACE RECONNU », MAIS QUE LA NON ADMINISTRATION DU TRAITEMENT N'ENTRAÎNERA PAS DE PRÉJUDICE GRAVE. Par exemple, certains soutiendraient qu'il est convenable de ne pas administrer le traitement efficace reconnu dans les essais touchant notamment les troubles dépressifs majeurs, l'anxiété, la schizophrénie et la migraine.

Commentaire : Nous croyons que la non-administration du « traitement efficace reconnu » est peu judicieuse sur le plan scientifique dans cette situation. À notre avis, la mise à l'épreuve de la nouvelle intervention contre le placebo n'est pas une hypothèse raisonnable. Ce qui intéresse les professionnels de la santé n'est pas de savoir si la nouvelle intervention est meilleure que rien du tout, mais plutôt si elle est meilleure ou aussi bonne que le traitement efficace reconnu. Par conséquent, les essais raisonnables sur le plan scientifique de nouvelles interventions devraient prendre la forme soit d'une comparaison de produit à produit avec le « traitement efficace reconnu » (le nouveau médicament par rapport au médicament déjà éprouvé), soit d'un essai avec l'ajout au « traitement efficace reconnu » de la nouvelle intervention par rapport au « traitement efficace reconnu » avec le placebo.

Règles proposées pour l'utilisation des placebos

Les règles que nous proposons sont très simples et se fondent sur l'existence ou non d'un « traitement efficace reconnu » qui est plus bénéfique que préjudiciable pour les patients souffrant de l'affection visée par l'essai et admissibles à celui-ci, et elles reflètent notre croyance que c'est la valeur relative du nouveau traitement qui est la question scientifique pertinente.

1. Lorsqu'il N'Y A PAS de « traitement efficace reconnu » pour les patients souffrant de l'affection visée par l'essai (cela comprend certaines sous-populations de patients, c'est à dire, des patients dont l'affection est réfractaire au traitement, ceux qui ont auparavant refusé le traitement, ceux qui ont connu de graves effets indésirables ou ceux qui proviennent de sous-groupes dont on sait qu'ils ne réagissent pas au traitement), l'essai valable sur le plan scientifique consiste à fournir aux patients du groupe expérimental des soins de soutien généraux et le nouveau traitement, et à fournir aux patients du groupe témoin des soins de soutien généraux et un placebo ou aucun traitement.

   En fait, en l'absence de preuve solide concernant un « traitement efficace reconnu » chez les patients souffrant de l'affection visée par l'essai, nous soutenons qu'il est inapproprié sur le plan scientifique de ne PAS faire l'essai randomisé d'un traitement prometteur mais non encore évalué contre le placebo.

2. Lorsqu'IL Y A un « traitement efficace reconnu » pour les patients souffrant de l'affection visée par l'essai et qu'un nouveau traitement prometteur peut offrir un avantage supplémentaire, l'essai valable sur le plan scientifique consiste à fournir aux patients du groupe expérimental le « traitement efficace reconnu » et le nouveau traitement (ou, s'ils ne peuvent pas être administrés simultanément, le nouveau traitement seul), et à fournir aux patients du groupe témoin le « traitement efficace reconnu » et le placebo ou aucun traitement.
3. Lorsqu'IL Y A un « traitement efficace reconnu » pour les patients souffrant de l'affection visée par l'essai, il est inapproprié sur les plans scientifique et clinique de ne pas administrer le « traitement efficace reconnu » aux patients du groupe témoin. Des essais contrôlés contre un produit actif devraient être menés car ils fourniront de meilleurs renseignements pour guider le processus de prises de décisions médicales. (Un essai de supériorité contre un produit actif peut toujours être réalisé; cependant, un essai de non-infériorité contre un produit actif ne sera acceptable sur le plan scientifique que si la reproductibilité de l'effet du TER peut être présumée.)

Le CTNP a utilisé l'expression « traitement efficace reconnu », qui diffère de celle utilisée dans l'EPTC, soit « traitement normalisé ». En effet, il considérait que cette dernière était insatisfaisante, pour deux raisons :

1. Dans le passé, les chercheurs ont interprété l'expression « traitement normalisé » comme signifiant un seul traitement normalisé. Ainsi, ils ont allégué, dans des cas où un grand nombre de traitements sont possibles, qu'il n'existe aucun « traitement normalisé » et que, partant, l'utilisation d'un placebo est appropriée.
2. L'utilisation d'un « traitement normalisé » ne favorise pas une culture d'évaluation rigoureuse des nouveaux traitements, qui devrait être un principe fondamental de la conduite éthique de la recherche médicale.

Récemment, on a effectué des vérifications dans divers milieux cliniques afin de déterminer quel pourcentage de nos « traitements normalisés » courants n'ont jamais fait l'objet d'essais contrôlés randomisés, ou ne satisfont pas au critère du « tout ou rien ». Du point de vue du patient (quel pourcentage des patients dans un milieu donné reçoivent le « traitement efficace reconnu »?), les résultats sont étonnamment encourageants : c'est le cas de 82 % des patients hospitalisés pour des soins médicaux, et des taux très semblables ont été observés dans le cas des patients hospitalisés pour des soins psychiatriques, des chirurgies et des soins pédiatriques, ainsi que des soins primaires¹⁶.

Il faudrait souligner que même si le « traitement normalisé » n'a pas satisfait aux exigences scientifiques liées au « traitement efficace reconnu », il ne faut pas conclure qu'il ne doit pas être administré au patient, d'une part, ni qu'il doit faire automatiquement l'objet d'essais randomisés, d'autre part. Ces conclusions sont erronées pour trois raisons. Premièrement, l'« absence de preuve » de l'efficacité n'est pas la « preuve de l'absence » d'efficacité. Deuxièmement, les « traitements normalisés » ne devraient pas faire l'objet d'essais randomisés à moins que ou jusqu'à ce que les experts du milieu clinique aient un « véritable doute quant à leur valeur » (« équilibre clinique »). Enfin, un grand nombre de traitements normalisés sont fournis à tous les groupes de patients dans les essais randomisés dans le cadre des soins courants.

Haut de la page

---

4. Perspective éthique

Bernard Keating, Thérèse Leroux, George Webster et Kathleen Glass

A. Introduction

Le sous-comité éthique a examiné, le plus objectivement possible, les principaux arguments au coeur du débat éthique des essais contrôlés par placebo. Nous n'avons rien négligé pour cerner les critiques souvent formulées à l'égard de ces arguments. Le sous-comité s'est donné comme objectif de promouvoir une meilleure compréhension de la nature des arguments qui se heurtent dans le débat.

La première partie de ce chapitre expose les principaux arguments présentés dans les codes déontologiques et dans la littérature d'ordre clinique et éthique. Nous n'avons pas procédé à la normalisation du style ou de la présentation des arguments. Ces derniers sont exposés de diverses manières par les différents auteurs désireux d'exprimer leurs points de vue. La seconde partie propose un certain nombre de recommandations du sous comité et le cadre logique qui les sous tend.

B. Principaux arguments du débat éthique

Argument 1 tiré de la littérature : Obligation fiduciaire du médecin

Le médecin chercheur a l'obligation thérapeutique d'offrir les meilleurs soins médicaux disponibles. Cet argument est appuyé par les sources suivantes :

• L'Énoncé de politique des trois Conseils
• La Déclaration d'Helsinki
• Les lignes directrices du CIOMS (2002)¹⁷
• Freedman, Glass et Weijer (1996)¹⁸; Freedman, Weijer et Glass (1996)¹⁹
• Waring et Glass (2002)²⁰
• Rothman et Michels (1994)²¹; Rothman (2000)²²
• Weijer (1999)²³

Exposé du raisonnement : Cette thèse pose comme prémisse de l'éthique de la recherche que les médecins/chercheurs ne sont jamais dispensés de leurs obligations de soin à l'égard de leurs patients. Cette thèse est d'ailleurs l'une des pierres d'assise de la Déclaration d'Helsinki. On y affirme en effet, à l'article 3, la primauté accordée au bien-être du patient.

Le Serment de Genève de l'Association médicale mondiale (AMM)²⁴ lie le médecin dans les termes suivants : « La santé de mon patient sera mon premier souci », et le Code international d'éthique médicale ²⁵ précise que « le médecin devra agir uniquement dans l'intérêt de son patient lorsqu'il lui procure des soins qui peuvent avoir pour conséquence un affaiblissement de sa condition physique ou mentale ».

Les conséquences de cette affirmation pour la recherche sont tirées de l'article 5 de la Déclaration d'Helsinki : « Dans la recherche médicale sur les sujets humains, les intérêts de la science et de la société ne doivent jamais prévaloir sur le bien-être du sujet. »

Ceux qui s'opposent à l'Argument 1 prétendent que le progrès de la science dépend du sacrifice de quelques-uns au profit du plus grand nombre. Ses partisans répondent à cette critique en s'appuyant sur des considérations méthodologiques à propos des essais cliniques. Au coeur de ces considérations se trouve le concept de l'équilibre clinique. Ce dernier est a priori un concept méthodologique, défini comme suit : « [L']équilibre clinique signifie que les experts du milieu médical doutent sincèrement des mérites thérapeutiques comparés reliés à chaque groupe participant à un essai clinique ».

Bien que cette formalisation de l'état des connaissances ait des incidences sur la recherche et justifie la nécessité d'un essai clinique, elle n'en a pas moins une portée éthique considérable.

C'est cette incertitude initiale qui permet au médecin d'offrir au patient de participer à l'essai clinique sans manquer à son obligation fiduciaire à l'égard du patient. Si une personne n'a pas de bonnes raisons de croire que le traitement à l'étude peut être au moins aussi bon ou meilleur que le traitement efficace reconnu, elle ne devrait pas s'engager dans l'essai clinique. Par ailleurs, une fois que la question soulevée par l'essai a été résolue, ce dernier doit prendre fin!

L'acceptabilité sur le plan éthique de l'utilisation du placebo dépend donc du fait de ne pas désavantager les patients, ni compromettre leur bien-être. Les auteurs de l'Énoncé de politique des trois Conseils²⁶ relèvent un certain nombre de situations où cela peut en effet se produire :

1. « il n'existe pas de traitement normalisé,
2. il a été démontré que le traitement normalisé ne valait pas mieux que le placebo,
3. certaines preuves ont sérieusement remis en question les avantages thérapeutiques nets du traitement normalisé,
4. il n'est pas possible d'offrir aux sujets un traitement efficace pour des raisons de coûts ou d'approvisionnement (cet argument peut uniquement être invoqué lorsque des conditions fondamentales de justice caractérisent le système de soins de santé en question - par exemple, on ne peut autoriser un essai nécessitant l'administration de placebos lorsque l'on propose un traitement efficace, mais coûteux, aux sujets plus riches, mais non aux sujets plus pauvres ou aux sujets non assurés),
5. lorsque la population de sujets est réfractaire au traitement normalisé et qu'il n'existe aucun traitement normalisé de seconde ligne,
6. l'ajout d'un nouveau traitement à la thérapie conventionnelle quand tous les sujets de l'essai reçoivent les traitements qui leur seraient normalement dispensés,
7. les sujets ont transmis un refus libre et éclairé concernant le traitement normalisé d'une maladie bénigne pour laquelle les patients refusent généralement d'être traités, et que la remise à plus tard de ce traitement ne provoquera ni souffrance excessive, ni risque d'inconvénients irréversibles - quelle qu'en soit l'importance ».

Problèmes liés à l'utilisation du concept d'« équilibre clinique » dans le débat sur les placebos

L'Argument 1 a fait l'objet de nombreuses critiques, lesquelles se fondent sur des considérations éthiques, méthodologiques et pratiques.

Au point de vue éthique, la principale critique allègue qu'il est « paternaliste » de limiter l'utilisation du placebo et qu'en insistant sur l'obligation fiduciaire à l'égard du patient, on compromet l'autonomie de ce dernier. Autrement dit, si des patients lucides peuvent refuser des soins dans un contexte clinique, pourquoi ne peuvent-ils pas faire de même dans un protocole de recherche? On soutient également que les patients doivent pouvoir faire preuve d'altruisme. Dans ce cas, le raisonnement est encore plus convaincant. On peut en effet considérer que le fait de limiter l'autonomie compromet non seulement la liberté de disposer de soi à sa guise, mais également la possibilité de s'engager moralement dans la voie de l'altruisme.

Du point de vue méthodologique, certains mettent en doute la validité du principe d'« équilibre clinique ». Selon eux, l'idée d'une véritable incertitude pose un problème dès le départ, en particulier dans les essais de phase II, où la probabilité que la substance à l'étude soit égale ou supérieure au traitement efficace reconnu est très faible. D'autres font également remarquer que la notion de traitement normalisé et celle de meilleure méthode en usage et de méthode éprouvée (Déclaration d'Helsinki, paragraphe 29) soulèvent des problèmes lorsqu'on tente de les mettre en pratique.

Au point de vue pratique, certains opposants soutiennent que les limites imposées par l'Argument 1 ralentiraient et entraveraient les progrès de la recherche.

Selon Miller et Brody²⁷, [TRADUCTION] « le principe de l'équilibre clinique confond l'éthique de la recherche clinique avec l'éthique de la médecine clinique et oriente dans une mauvaise voie sur le plan éthique l'utilisation des essais contrôlés par placebo ».

Argument 2 : Le placebo est acceptable s'il ne comporte pas un degré de risque élevé

L'évaluation du degré et de la nature du risque est au coeur de l'évaluation éthique de l'acceptabilité du placebo dans la recherche. Cet argument est présente par les sources suivantes :

• Les lignes directrices du CIOMS (2002)
• La Directive CIH E-10 (2000)
• Houston et Peterson (2001)²⁸
• Temple et Ellenberg (2000)²⁹

Exposé du raisonnement : Cette thèse se présente sous différentes versions qu'on peut classer selon le degré de risque qu'elles autorisent. Un grand nombre d'auteurs dans les domaines clinique ou réglementaire font appel à l'argument 2. Du point de vue philosophique, il prend racine dans la pensée utilitariste. Ainsi, d'après la Directive CIH E-10, Choix du groupe témoin dans les études cliniques, la non administration du traitement couramment dispensé au profit du placebo est acceptable si elle ne risque pas de provoquer la mort ou une morbidité irréversible. Cette position est sensiblement plus permissive que celle formulée dans l'Institutional Review Board Guidebook, document créé à l'intention des membres des Institutional Review Boards (IRB) des États Unis pour l'évaluation des protocoles. En effet, ce dernier n'autorise pas l'emploi du placebo si celui-ci prive le participant à la recherche de médicaments qui soulagent des symptômes sévères ou contribuent à soigner une maladie grave. Le tableau 4.1 permet de comparer les critères énoncés dans les trois documents que nous venons de mentionner.

Tableau 4.1 : Considérations comparatives concernant la conception de la recherche

Institutional Review Board Guidebook 1993	CIH 2000	CIOMS 2002
Chapitre IV	E-10	Ligne directrice 11
L'utilisation des placebos est en général inacceptable s'il existe un traitement efficace que les sujets pourraient recevoir pour le soulagement de symptômes sévères ou l'amélioration d'un état pathologique grave.	Le traitement efficace éprouvé assure-t-il la survie ou peut-il prévenir une morbidité irréversible?	[TRADUCTION] Lorsque la non administration de l'intervention efficace reconnue exposerait les sujets, tout au plus, à un malaise temporaire ou aurait pour effet de retarder le soulagement des symptômes; Lorsque l'utilisation d'une intervention efficace reconnue comme mesure de comparaison ne fournirait pas de résultats scientifiquement fiables, et que l'emploi du placebo ne poserait aucun risque additionnel de préjudice grave ou irréversible pour les sujets .

Selon les opposants de l'Argument 2, ce dernier passe souvent sous silence le principe du devoir de traiter que soutient la Déclaration d'Helsinki. Aux yeux des partisans de cet argument, la conclusion de Kahn (2000), selon laquelle le risque de suicide dans un groupe témoin n'est pas plus grand que dans un groupe recevant un traitement actif, constitue la preuve de l'acceptabilité éthique de l'utilisation des placebos. Ces partisans ne tiennent compte d'aucun autre type de souffrance chez les participants aux essais.

En ignorant systématiquement l'argument ancré dans la notion d'obligation thérapeutique, on fait fi de l'intuition morale transmise par la tradition hippocratique depuis des milliers d'années.

Argument 3 : Des raisons scientifiques justifient l'exposition des sujets à certains risques

Puisque la rigueur scientifique est un critère de l'acceptabilité éthique, il est contraire à l'éthique d'en manquer. L'utilisation du placebo peut donc être justifiée pour obtenir des résultats scientifiquement valables. Dans ce cas, un degré de risque supérieur est acceptable sur le plan éthique. Cet argument est défendu par les sources suivantes :

• Les lignes directrices du CIOMS (2002)
• La Note explicative concernant le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki de l'AMM (2001)
• Fritze et Moller (2001)³⁰

Exposé du raisonnement : À l'appui de cette thèse, les auteurs font valoir que la validité scientifique d'un protocole est une condition sine qua non de sa valeur éthique. Par conséquent, il est justifié sur le plan moral de priver les participants d'un traitement dont la valeur a été démontrée et de les soumettre à des risques additionnels de préjudice grave ou irréversible si le chercheur agit avec la plus grande rigueur possible.

La Note explicative concernant le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki de l'AMM, publiée en octobre 2001 dans le Bulletin de l'Association médicale mondiale et adoptée par l'Assemblée générale en 2002, soutient cette proposition et adopte ainsi un argument qui, à notre connaissance, n'a jamais été appuyé par aucun instrument normatif. L'argument permet essentiellement l'utilisation du placebo pour des motifs scientifiques sans aucune mention explicite du seuil de risque.

Les lignes directrices du CIOMS (Conseil des organisations internationales des sciences médicales) publiées en août 2002 définissent deux seuils de risque acceptables. Le premier expose la règle générale selon laquelle le sujet peut, tout au plus, subir un malaise temporaire ou voir retardé le soulagement de ses symptômes. Ces critères sont plus exigeants et stricts que les règles américaines ou que la Directive CIH. Par contre, les lignes directrices du CIOMS permettent un plus haut seuil de risque pour des motifs liés à la validité scientifique des résultats. Notons qu'au moment de l'adoption du document du CIOMS, la Note explicative concernant le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki de l'AMM avait été publiée. Le paragraphe 29 évoquait pour la première fois dans un document de ce genre des motifs scientifiques pour justifier le fait de soumettre un participant à la recherche à un plus haut seuil de risque ou à un malaise supplémentaire.

Note explicative concernant le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki de l'AMM
« L'AMM réaffirme (.) que les essais avec témoins sous placebo ne doivent être utilisés qu'avec de grandes précautions et, d'une façon générale, lorsqu'il n'existe pas de traitement éprouvé. Toutefois, même s'il existe un traitement éprouvé, les essais avec témoins sous placebo peuvent être éthiquement acceptables dans les conditions suivantes :

lorsque, pour des raisons méthodologiques impérieuses et scientifiquement solides, il n'existe pas d'autres moyens qui permettent de déterminer l'efficacité ou l'innocuité d'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique; ou

lorsqu'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique est mise à l'essai pour une affection bénigne et que la participation à l'essai n'expose pas à des risques supplémentaires de dommages significatifs ou durables.»

Toutes les dispositions énoncées dans la Déclaration d'Helsinki doivent être respectées, en particulier, la nécessité d'un examen éthique et scientifique approfondi.

Cette position se distingue nettement de celle adoptée par le CIOMS, qui limite EXPLICITEMENT le seuil de risque justifié par des motifs scientifiques aux circonstances dans lesquelles l'utilisation du placebo ne présente pas de risques de préjudice grave ou irréversible.

L'argument 3 est problématique pour un certain nombre de raisons. Cette Note explicative de la Déclaration d'Helsinki est vue par plusieurs comme une volte-face plutôt qu'une simple « explication ». En établissant des critères plus exigeants que ceux de la CIH E-10 ou des organismes de réglementation, le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki suscite des problèmes. Il faut cependant se rappeler que la limite stricte imposée par le paragraphe 29 à l'utilisation des placebos (n'autorisant cette utilisation que lorsqu'il n'y a aucun traitement efficace en usage) s'accordait entièrement avec les articles 3 et 5. Ces derniers consacrent le devoir absolu des médecins à l'égard de leurs patients et l'interdiction de sacrifier le bien-être de ces derniers aux intérêts de la société.

La Note explicative concernant le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki de l'AMM tente d'harmoniser la Déclaration d'Helsinki avec la Directive CIH E-10, mais, pour ce faire, elle porte sérieusement atteinte à l'intégrité du document en général. En effet, elle introduit des éléments clairement utilitaristes dans une perspective déontologique (Brennan 1999, La Vaque et Rossiter 2001)³¹.

L'argument fondamental concernant la nécessité de la rigueur scientifique peut être vu comme reposant sur une confusion entre les conditions préalables nécessaires et celles qui sont à la fois nécessaires et suffisantes. Le manque de rigueur scientifique justifie le rejet d'un protocole du point de vue éthique, mais la valeur scientifique n'est qu'une des nombreuses conditions qui doivent être respectées pour qu'un protocole satisfasse à toutes les exigences éthiques.

Argument 4 : Limiter l'utilisation des placebos équivaut à compromettre l'autonomie du patient

Le respect de l'autonomie du patient est l'un des principaux acquis de la bioéthique. Limiter l'exercice de l'autonomie en éthique de la recherche constituerait donc une erreur morale. Cet argument est exposé par les sources suivantes :

• Addington (1995)³²
• Levine (1999)³³

Exposé du raisonnement : Le développement de la bioéthique au cours des 30 dernières années a mis l'accent sur la reconnaissance de l'autonomie du patient. Ce point de vue reconnaît les droits des patients non seulement à être informés, mais également à prendre leurs propres décisions médicales. On reconnaît au patient le droit de choisir entre des traitements dont la valeur médicale n'est pas équivalente. Le patient peut même refuser des traitements qui assureraient sa survie. Il est généralement admis qu'il faut s'en remettre aux patients pour tout jugement portant sur la qualité de vie et les laisser faire légitimement des choix dérogeant à [TRADUCTION] « ceux qu'imposeraient la logique médicale stricte ». Dans ce contexte, « interdire l'utilisation des placebos lorsqu'il n'y a aucun risque de préjudice important ou durable serait une approche paternaliste ».³⁴

Cet argument pose un certain nombre de problèmes. Il est ironique qu'un principe, celui de l'autonomie du patient, initialement mis de l'avant en réaction à de multiples abus à l'endroit de sujets de recherche, soit maintenant évoqué pour abaisser la protection des patients dans la recherche.

Du point de vue de ses détracteurs, le principe de l'autonomie, tel qu'énoncé actuellement, demeure profondément marqué par une vision individualiste de la personne. L'expression de l'autonomie de certains peut être limitée, lorsqu'il faut assurer la protection de personnes vulnérables. De plus, le fait que 70 p. 100 des participants à la recherche peuvent être sujets à un malentendu thérapeutique³⁵ milite en faveur de la prudence dans l'utilisation de l'autonomie comme argument pour soutenir le relâchement de la protection des participants à la recherche³⁶.

Argument 5 : L'utilisation du placebo est justifiée si elle ne constitue pas une exploitation du participant à la recherche

Cet argument est exposé par la source suivante :

• Miller et Brody (2002)³⁷

Selon les partisans de cet argument, [TRADUCTION] « le principe de l'équilibre clinique confond l'éthique de la recherche clinique avec l'éthique de la médecine clinique et oriente dans une mauvaise voie sur le plan éthique l'utilisation des essais contrôlés par placebo ». Cet argument propose une distinction bien nette entre l'éthique de la pratique clinique et l'éthique de la recherche, de sorte que les devoirs dans ces deux domaines sont différents. Si un médecin est tenu d'offrir des « soins médicaux optimaux », le médecin chercheur est uniquement tenu de ne pas exploiter les sujets de recherche. Ces derniers ne sont pas exploités si 1) ils ne sont pas exposés à des risques excessifs pour les besoins de la recherche scientifique, et 2) ils comprennent qu'ils se portent volontaires pour participer à une expérience au lieu de recevoir des soins médicaux personnalisés dans leur meilleur intérêt³⁸.

Cet argument est problématique dans la mesure où, en tentant de résoudre un conflit possible entre les obligations des médecins chercheurs, on s'éloigne de façon significative de l'éthique professionnelle traditionnelle. La solution adoptée jusqu'à présent avait consisté à affirmer fermement la primauté de l'obligation clinique du médecin à l'égard de ses patients, tout en refusant de reconnaître toute dichotomie entre le médecin traitant et le médecin chercheur.

Cet argument est incompatible avec de nombreux codes d'éthique professionnels, principes juridiques et normes éthiques de la recherche. L'accepter nécessiterait un véritable changement de paradigme à la fois dans l'éthique de la recherche et dans l'éthique clinique.

Argument 6 : L'utilisation du placebo est justifiée car elle limite le nombre de participants exposés aux risques

Dans la mesure où l'idée de réduire au minimum le seuil de risque est le concept fondamental de l'éthique de la recherche, nous devons recourir aux essais contrôlés par placebo puisqu'ils réduisent le nombre total de personnes exposées aux risques. Cet argument est avancé par les sources suivantes :

• Addington (1995)³⁹
• Leon (2001)⁴⁰
• Levine (1999)⁴¹
• Miller (2000)⁴²
• Young et Annable (1996)⁴³

Un autre type d'argument favorisant la libéralisation de l'utilisation du placebo invoque le bien collectif des patients ou sujets de recherche. On avance que l'utilisation des placebos prévient le préjudice que causerait l'approbation de médicaments inefficaces. Interdire les placebos pourrait donc compromettre la mise au point de nouveaux traitements. En revanche, leur emploi permet de réduire le nombre total de personnes soumises aux risques de la recherche.

Un certain nombre d'arguments gravitent autour d'un thème commun : celui des intérêts collectifs, ceux des sujets ou des patients ayant besoin de soins. Ils semblent faire abstraction de l'article 5 de la Déclaration d'Helsinki. Cet article, comme l'ensemble de la Déclaration, adopte un point de vue manifestement déontologique en écartant le principe selon lequel le bien de la société justifierait de compromettre la protection des droits individuels : « Dans la recherche médicale sur les sujets humains, les intérêts de la science et de la société ne doivent jamais prévaloir sur le bien-être du sujet. »

Sur le plan pratique, cet argument ne tient pas compte du fait que la réalisation d'essais contrôlés par placebo, lorsqu'il existe un traitement efficace reconnu, ne répond pas à la question clinique « quel médicament est le meilleur pour mon patient : le traitement en usage ou le nouveau traitement? ». Le défaut de répondre à cette question peut également porter préjudice aux futurs patients.

C. Perception du débat par le sous-comité éthique

Il serait inexact et fallacieux de résumer le débat en laissant croire qu'il s'agit tout simplement de choisir entre deux options : « ne pas utiliser le placebo » ou « utiliser le placebo dans le cadre d'essais occasionnels bien supervisés ». Ce genre de simplification a pour effet de taxer d'« absolutisme » la position des critiques du placebo, en affirmant que ces derniers [TRADUCTION] « méconnaissent le caractère particulier et la complexité de chaque question de recherche » (Osborn 2001).⁴⁴

Une lecture impartiale de l'Énoncé de politique des trois Conseils nous conduit à une conclusion différente. La règle 7.4 définit sept situations où l'invitation à participer à un essai contrôlé par placebo ne compromet pas le respect de l'obligation de diligence.

Il est fortement conseillé que la position de l'Énoncé de politique des trois Conseils fasse l'objet d'un examen attentif avant que toute modification y soit apportée.

Le sous-comité juge que l'argument justifiant l'utilisation du placebo, en prenant appui exclusivement sur des motifs scientifiques, est dénué de tout fondement éthique valable. Ce type d'argument s'appuie sur une interprétation erronée de l'adage « bad ethics = bad science » (non respect de l'éthique = manque de rigueur scientifique). La rigueur scientifique est une condition préalable essentielle mais insuffisante d'un point de vue éthique. Si des motifs scientifiques suffisaient à eux seuls à légitimer une conduite particulière, cela signifierait que la science n'est pas assujettie à l'évaluation et à l'examen sociaux.

Il nous faut considérer que la question de savoir ce qui constitue une preuve scientifique valable fait l'objet d'un vif débat dans le monde scientifique. Cette question est abordée dans le chapitre « Perspective scientifique » du présent rapport⁴⁵. Nous devons prêter attention au fait que les « arguments scientifiques » intègrent très souvent des jugements de valeur implicites ou des jugements de valeur explicites sans argumentation suffisante. C'est le cas de l'argument touchant le devoir de réduire le risque au minimum. Ce devoir est exposé dans la synthèse d'Emanuel sur l'éthique de la recherche. Il en fait une exigence visant à assurer un « rapport risque avantage favorable » dans lequel trois conditions sont respectées :

• les risques possibles pour les sujets pris individuellement sont réduits au minimum,
• les avantages possibles pour les sujets pris individuellement sont accrus,
• les avantages possibles pour les sujets pris individuellement et pour la société sont proportionnels ou supérieurs aux risques (Emanuel, Wendler et coll. 2000)⁴⁶.

Dans les trois conditions, il est fait mention des sujets pris individuellement. Cela indique donc clairement que l'idée d'un « rapport risque-avantage favorable » doit être interprétée dans le cadre des devoirs à l'endroit des sujets eux mêmes, reposant sur le concept d'« obligations fiduciaires ». Cet argument n'a nullement pour objet de justifier un degré moindre de protection pour les patients pris individuellement au profit des patients en général. Une telle application n'est possible que si l'argument est interprété comme l'expression de l'adoption de l'utilitarisme en tant que philosophie morale.

D. État de la situation quant aux normes éthiques internationales

Le sous-comité éthique souscrit à l'opinion de Miller et Brody⁴⁷ au sujet de la « Note explicative concernant le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki de l'AMM » adoptée par l'Association médicale mondiale. Ces derniers affirment : [TRADUCTION] « Cet énoncé s'écarte fondamentalement de la révision d'octobre 2000. » L'énoncé fait de nettes concessions aux partisans des essais contrôlés par placebo sans offrir aucune justification. Il constitue une modification majeure du paragraphe 29, en faisant droit aux revendications des partisans de l'usage plus large du placebo. L'accueil positif de la « Note explicative » parmi ceux-ci indique clairement qu'il s'agit d'un revirement spectaculaire de la part de l'AMM. Le nouveau paragraphe 29 s'éloigne du cadre éthique établi aux articles 3 et 5. Cette modification constitue une atteinte sérieuse à l'intégrité générale d'un document rédigé dans une perspective hippocratique.

Le document du CIOMS propose deux seuils de risque considérés comme acceptables. On pourrait considérer que le premier formule une règle générale, et le second, une exception à la règle justifiable par des motifs de validité scientifique :

La première règle : [TRADUCTION] « Lorsque la non-administration de l'intervention efficace reconnue expose les sujets, tout au plus, à un malaise temporaire ou a pour effet de retarder le soulagement de leurs symptômes. » La seconde règle inclut un risque sensiblement plus grand et se justifie par des motifs de méthodologie scientifique : [TRADUCTION] « Lorsque l'utilisation d'une intervention efficace reconnue comme mesure de comparaison ne fournirait pas de résultats scientifiquement fiables, et que l'emploi du placebo ne poserait aucun risque additionnel de préjudice grave ou irréversible pour les sujets. »

Notons que les critères du CIOMS sont nettement plus stricts que ceux de la Note explicative concernant le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki de l'AMM et de la Directive CIH E 10. D'abord, contrairement à l'Association médicale mondiale, le CIOMS limite les seuils de risque admissibles pouvant être justifiés par la valeur scientifique. Le seuil proposé exclut toute possibilité de risque de préjudice grave ou irréversible. Dans le cas de la CIH E 10, le seuil de risque acceptable est clairement plus élevé parce qu'il donne le « feu vert » à l'utilisation du placebo lorsque le sujet n'est pas privé d'un traitement assurant sa survie ou reconnu comme prévenant une morbidité irréversible.

Quoique la position du CIOMS soit plus acceptable aux yeux du sous-comité éthique, ce dernier n'y adhère pas. Les travaux du sous-comité scientifique mettent sérieusement en doute la nécessité scientifique d'inviter les patients à sacrifier une partie de la protection qui a été accordée aux participants à la recherche depuis plusieurs décennies.

E. Conclusions

Tout en respectant l'autonomie du patient, la politique canadienne devrait reconnaître le concept d'« obligation fiduciaire » comme fondamental en éthique de la recherche clinique, et la position canadienne sur l'utilisation du placebo devrait demeurer fondée sur l'obligation fiduciaire des médecins à l'égard de leurs patients, tel qu'énoncé à l'article 3 de la Déclaration d'Helsinki.

L'obligation fiduciaire du médecin est énoncée à l'article 3 de la Déclaration d'Helsinki : « Le Serment de Genève de l'Association médicale mondiale (AMM) lie le médecin dans les termes suivants : "La santé de mon patient sera mon premier souci" et le Code international d'éthique médicale énonce que "le médecin devra agir uniquement dans l'intérêt de son patient lorsqu'il lui procure des soins qui peuvent avoir pour conséquence un affaiblissement de sa condition physique ou mentale." »

L'argumentation de l'Énoncé de politique des trois Conseils s'articule autour de la reconnaissance de l'obligation fiduciaire du médecin. Le modèle fiduciaire est remis en cause aujourd'hui par un modèle libertaire qui considère les services médicaux comme une « transaction sur le marché libre ». La Note explicative concernant le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki de l'AMM est un événement significatif qui marque l'érosion du paradigme dominant d'un point de vue éthique et juridique, celui de la relation fiduciaire. Virginia A. Sharpe avait parfaitement raison lorsqu'elle a écrit, en 1997 : [TRADUCTION] « le modèle fiduciaire sera contesté pour faire face aux conditions dans lesquelles les intérêts du patient pourraient légitimement être mis en balance avec les intérêts légitimes des autres »⁴⁸.

Contrairement à Miller et Brody⁴⁹, le sous-comité éthique croit que le devoir du médecin en recherche clinique est le même que celui du médecin exerçant en dehors de la recherche clinique. Les membres du comité estiment que ce principe est fondamental. Il est non seulement enraciné dans la déontologie médicale traditionnelle, mais prend également en compte les leçons tirées, à maintes reprises, de situations dans lesquelles les médecins oublient leurs obligations inaliénables à l'égard de leurs patients ou s'y soustraient.

Le sous-comité attire l'attention sur l'impuissance et la vulnérabilité bien souvent liées à la maladie. La maladie peut déstabiliser la personne en modifiant ses rapports avec elle-même et avec sa famille. Le patient se retrouve plongé dans un univers médical complexe. Il peut être submergé par une information qui est souvent difficile à interpréter, même pour une personne en bonne santé, dans un environnement serein.

La reconnaissance de la vulnérabilité possible des personnes malades est au coeur des systèmes éthiques de protection⁵⁰. Toute diminution, sur les plans éthique ou juridique de cette protection au nom d'un principe abstrait d'autonomie témoigne d'une ignorance de la réalité et, à la limite, d'un refus d'endosser les obligations qu'a la société de protéger les personnes qui sont vulnérables et malades. Une telle protection ne porte pas atteinte à l'autonomie; elle est plutôt un moyen de rendre leur autonomie aux personnes. Le sous-comité tient compte des conclusions tirées par le sous-comité juridique au sujet de l'autonomie et des obligations qu'entraîne la relation fiduciaire. Un patient ne peut pas, de son propre chef, amoindrir des obligations qui tirent leur origine de la relation fiduciaire.

Il doit être clair que le concept d'« équilibre clinique » a pour fonction d'indiquer à quelles conditions l'obligation fiduciaire peut être respectée dans un essai clinique. Le sous-comité croit donc que le concept d'« équilibre clinique » joue un rôle essentiel en tant que test pour déterminer la possibilité de respecter l'obligation fiduciaire dans un protocole particulier.

Soumettre un protocole particulier à ce test, à un moment précis du développement des sciences médicales, exige de reconnaître la complexité de la question. Le concept d' « équilibre clinique » nous permet de déterminer si les médecins chercheurs peuvent participer à la recherche clinique sans compromettre leur obligation fiduciaire à l'égard de leurs patients.

On pourrait envisager d'ajouter de nouvelles circonstances (à celles, déjà énumérées dans l'Énoncé de politique des trois Conseils) dans lesquelles l'administration du placebo au groupe témoin dans un essai clinique est possible, sous réserve que ces circonstances passent le test de l'« équilibre clinique ».

Haut de la page

---

5. Perspective juridique

Kathleen Glass et Thérèse Leroux

Il est depuis longtemps admis que le choix des traitements pour les patients du groupe témoin dans les essais cliniques est un problème méthodologique et éthique. On a beaucoup écrit à propos des questions scientifiques et éthiques liées à l'utilisation des placebos dans les essais cliniques lorsqu'une intervention efficace reconnue, ou un traitement normalisé, est déjà en usage. Cependant, certaines questions juridiques d'importance, découlant de tels essais, n'ont reçu que peu d'attention. En particulier, personne n'a abordé la question de l'éventuelle responsabilité légale résultant du préjudice subi par un participant à une recherche à la suite de la non-administration du traitement courant dans le groupe placebo de l'essai.

Lorsqu'on cherche une orientation juridique à propos de la question du placebo, on ne trouve aucune législation ni jurisprudence portant spécifiquement sur ce point, quoique la loi fournisse bien certains principes fondamentaux et un encadrement juridique pour examiner les essais contrôlés par placebo. Même si la négligence médicale demeure le motif de poursuite le plus probable, on pourrait néanmoins, dans certaines circonstances, présenter une réclamation pour manquement à l'obligation fiduciaire. Par ailleurs, comme certaines personnes n'ont aucun désir ou n'ont pas les moyens d'avoir recours au système juridique, la possibilité de déposer une plainte pour faute professionnelle auprès des organismes régissant la conduite des médecins est également envisagée. La discussion ci-dessous se limite aux essais contrôlés par placebo lorsqu'il existe un traitement efficace reconnu pour la population à l'étude.

A. Responsabilité et motifs de poursuite

1. Négligence médicale

Les régimes reliés à la négligence médicale s'appliquent à tous les domaines de la médecine et de la recherche médicale, que l'essai vise à comparer le nouveau traitement à un placebo ou à un traitement actif. Pour établir la négligence dans une poursuite pour faute professionnelle, les participants à la recherche qui s'estiment lésés doivent d'abord prouver que le médecin chercheur avait une obligation de diligence à leur égard. Alors seulement, la négligence alléguée sera t elle examinée. La « façon de se présenter » (holding out) sera ici un élément à prendre en considération. Le médecin chercheur donnait-il l'impression d'être prêt et disposé à diagnostiquer, à traiter ou à orienter le patient/le participant? Le Code of Medical Ethics de l'American Medical Association le présume; on y déclare en effet que dans la recherche conçue pour vérifier l'efficacité d'un traitement, le chercheur [TRADUCTION] « doit reconnaître l'existence de la relation médecin-patient et la nécessité d'exercer son jugement et ses compétences professionnels dans le meilleur intérêt du patient »⁵¹.

Une fois la relation médecin-patient établie, comment juger le comportement du médecin chercheur? Pour établir la négligence, le demandeur doit prouver que le défendeur a omis de satisfaire à la norme de diligence établie, c'est-à-dire qu'il n'a pas agi avec la compétence et la prudence d'un praticien raisonnable d'expérience et de réputation semblables. Dans le cas des essais contrôlés par placebo, la première question serait celle-ci : la norme est-elle d'offrir un traitement aux patients dont l'état est analogue à celui du participant éventuel à la recherche?

Dans la détermination de ce qui constitue la norme de diligence, la norme qui s'applique à un médecin chercheur diffère-t-elle de celle applicable à un médecin ne menant pas de recherches? Certains auteurs affirment qu'il est inopportun d'appliquer à la recherche clinique la même norme qu'aux soins cliniques, parce que, dans le premier cas, le but est de répondre à une question de recherche, alors que, dans le second, il consiste à procurer des soins optimaux aux patients⁵². Cet argument est contestable à la fois sur les plans juridique et éthique. Si une personne demande des soins médicaux à un médecin et qu'une relation médecin-patient s'établit, par quel mécanisme une norme de diligence distincte (et inférieure, puisqu'elle autoriserait de laisser certains patients sans traitement) serait-elle instituée?

Bien que la recherche et le traitement puissent être distingués, ils vont souvent de pair. Malgré l'absence de toute jurisprudence traitant de la faute professionnelle médicale sur ce point, il existe des observations juridiques selon lesquelles la norme de diligence des médecins chercheurs est la même que celle imposée aux médecins dans le contexte de la pratique thérapeutique⁵³. En fait, des tribunaux ont fixé une norme de diligence plus élevée pour les chercheurs que pour les médecins non chercheurs dans les questions de consentement éclairé (Halushka, 1965⁵⁴; Cryderman, 1977⁵⁵; Coughlin, 1987⁵⁶; Weiss, 1989). Une décision récente rendue par la Cour d'appel du Québec (Gomez, 2001)⁵⁷ confirme clairement, même s'il ne s'agissait pas d'une affaire de faute professionnelle médicale, que les participants à la recherche peuvent, à juste titre, s'attendre à ce que toute activité de recherche entreprise dans un centre médical, et comportant des actes médicaux, respecte la norme de diligence à laquelle les patients ont droit.

La Déclaration d'Helsinki de l'Association médicale mondiale énonce également que « Dans la recherche médicale sur les sujets humains, les intérêts de la science et de la société ne doivent jamais prévaloir sur le bien-être du sujet. » L'Énoncé de politique des trois Conseils du Canada précise clairement que le bien-être et l'intégrité de la personne demeurent primordiaux dans la recherche chez les humains. Ni la loi ni les lignes directrices en matière d'éthique ne prévoient de disposition pour « se dégager » du devoir de procurer les soins cliniques nécessaires aux patients qui participent à la recherche clinique.

2. Manquement à l'obligation fiduciaire

La loi définit le fiduciaire comme une personne chargée de pouvoirs ou de biens devant être employés au profit d'une autre partie et légalement tenue de respecter la plus haute norme de conduite (Prosser and Keeton, 1984)⁵⁸. En leur qualité de fiduciaires, les médecins doivent donc agir dans le meilleur intérêt de leurs patients, en évitant que leurs propres intérêts entrent en conflit avec ceux des patients⁵⁹. Un manquement à l'obligation fiduciaire peut, en soi, constituer un motif de poursuite contre un médecin. Bien que les tribunaux américains aient attribué une portée limitée à ce motif, les tribunaux canadiens commencent à faire allusion aux aspects fiduciaires de la médecine.^{60, 61, 62}

Le manquement à l'obligation fiduciaire peut constituer un motif de poursuite important pour un participant à la recherche, lésé au cours d'un essai contrôlé par placebo, parce que le droit en matière de faute professionnelle ferme généralement les yeux sur les questions fiduciaires traditionnelles, telles les conflits d'intérêts financiers des médecins. Un médecin peut tirer un avantage matériel du recrutement des participants ou de la réalisation d'un essai clinique. Il peut également en tirer des avantages professionnels, tels que les publications, la promotion et la considération de ses pairs pour ses activités de recherche. Ces autres intérêts du chercheur créent une possibilité de conflit avec ses obligations à l'égard du patient. Bien que, dans certains cas, le patient bénéficie de sa participation à l'essai (p. ex. lorsqu'il n'y a pas de traitement efficace reconnu), les essais ne font pas appel à un groupe placebo dans l'intérêt spécifique des patients. Ils sont conçus dans l'intérêt et au profit d'autres personnes, qu'il s'agisse des futurs patients, des promoteurs pharmaceutiques, des investisseurs ou autres. Par conséquent, tout patient du groupe placebo d'un essai clinique dont l'état se détériore en raison d'un manque de traitement pourrait disposer d'un motif de poursuite pour manquement à l'obligation fiduciaire si d'autres intérêts prévalaient sur les siens.

Certaines études ont examiné le rôle de la confiance dans la décision des patients de participer à un essai clinique. Selon ces études, les patients croient que leur médecin n'approuverait jamais des options qui ne serviraient pas au mieux leurs intérêts⁶³ (Report of the Advisory Committee on Human Radiation Experiments, 1996), ce qui démontre l'importance du rôle fiduciaire du médecin chercheur dans les essais cliniques.

3. Faute professionnelle

Les organismes de réglementation professionnels utilisent les mesures disciplinaires pour promouvoir la conformité aux normes et pour punir tout comportement inacceptable de la part de leurs membres (McNamara et coll., 2002)⁶⁴. Des organismes de réglementation, tels que les associations médicales provinciales canadiennes ou les commissions d'examen médical américaines, régissent la conduite des médecins, y compris l'administration de tout traitement médical inférieur aux normes. Certains organismes de réglementation ont jugé que des médecins dont les actions ne répondaient pas à la norme de diligence établie, manquaient à leurs obligations en matière de conduite professionnelle, même s'ils se préoccupaient clairement d'agir dans le meilleur intérêt de leurs patients. (Affaire Ravikovich, [1995] O.C.P.S.D. n^o 16, para. 164) - emploi non encore expérimenté d'injections d'histamine; Affaire de Guess, 393 S.E.2d 833 (S.C.N.C. 199), 833 42 - homéopathie.) Il n'appartient généralement ni au médecin ni au patient de renoncer à ce standard « garanti » de compétence professionnelle. En fait, la société nous empêche, de façon paternaliste, de « choisir » de recevoir des soins inférieurs à la norme, même lorsque c'est ce que nous voulons sciemment⁶⁵.

B. Responsabilité professionnelle des médecins

Que l'on parle de négligence et d'obligation ou de norme de diligence, de manquement à l'obligation fiduciaire ou de faute professionnelle, la loi n'autorise pas les médecins à « se dégager » de leurs obligations professionnelles parce qu'ils sont chercheurs en plus d'être médecins. De fait, être un chercheur ajoute de nouvelles obligations à celles qui existent déjà en établissant une norme de diligence plus élevée (Neufeld, 1979⁶⁶; Halushka, 1965⁶⁷; Cryderman, 1977⁶⁸, Coughlin, 1987⁶⁹).

Même avec le consentement éclairé du patient, dont il est question plus loin, les médecins chercheurs n'ont aucun mandat, professionnel ou juridique, de prescrire des traitements inférieurs aux normes professionnelles. Puisque les mêmes règles de droit médical s'appliquent à la recherche visant à évaluer des interventions thérapeutiques auprès de patients malades, le traitement qui correspond à l'exercice compétent de la médecine ne peut être sacrifié. Cela s'applique à l'ensemble de la recherche clinique offerte aux patients pour qui le traitement est pertinent, qu'il s'agisse d'utiliser un médicament expérimental dans un essai clinique ou d'utiliser un placebo. Ce qui serait autrement considéré comme un acte de négligence ne peut faire l'objet d'un « contrat ». La loi protège les personnes contre ce genre de choix peu judicieux en matière de soins de santé en raison de la vulnérabilité potentielle des patients. Cette vulnérabilité peut, en outre, découler de la maladie. Les patients entretiennent une relation de confiance avec leur médecin, et sont dans une situation de déséquilibre de pouvoir parce que les médecins possèdent des connaissances médicales supérieures.

1. Le consentement en tant que défense

Toute personne lésée à la suite de sa participation à un essai contrôlé par placebo peut avoir un motif de poursuite contre un chercheur, mais le chercheur dispose, quant à lui, de moyens de défense. Il pourrait tout d'abord invoquer l'autonomie du patient lorsque ce dernier a choisi de participer à l'essai. Le droit et la médecine attachent, l'un et l'autre, une grande valeur à l'autonomie de la personne. Certains prétendront donc que le choix de participer devrait appartenir aux patients, pourvu qu'ils soient lucides, bien informés et libres de leurs actions. De nombreuses décisions judiciaires contemporaines concernent la notion de consentement éclairé et l'importance de s'assurer que tout risque, lié aux interventions médicales, soit assumé de manière éclairée et volontaire. La loi prévoit, en outre, l'acceptation volontaire des risques, auquel cas le demandeur peut lever l'obligation du défendeur d'observer une norme de diligence requise. L'idée de permettre à des patients altruistes d'assumer un surcroît de risque au profit de futurs patients exerce un certain attrait.

Un certain nombre d'arguments s'opposent à un « recours à la liberté » illimité. La loi permet l'acceptation volontaire des risques, mais seulement dans des circonstances très limitées et avec des balises quant au risque permis. Certaines lois rejettent explicitement l'exonération de responsabilité lorsqu'un préjudice corporel est infligé par négligence (p. ex. Code civil du Québec⁷⁰). Par ailleurs, les défendeurs ne peuvent utiliser une telle exonération pour échapper aux conséquences de la négligence, à moins que tous comprennent sans équivoque ce qui fait l'objet de l'exonération. Dans ce cas, le formulaire de consentement doit préciser clairement que les participants renoncent à leur droit à une indemnité même en cas de préjudice infligé par négligence⁷¹.

On pourrait également avancer un argument d'ordre public et soutenir que le fait de demander aux patients d'exonérer les médecins de leur obligation professionnelle de soigner aurait une incidence négative sur l'exercice de la médecine et sur la santé publique⁷². Il n'est pas laissé à la discrétion illimitée de chacun de choisir, à son gré, un traitement médical. La loi protège les gens contre certains choix peu judicieux, estimant qu'ils sont vulnérables à cet égard en matière de santé⁷³.

L'idée selon laquelle les patients et participants devraient comprendre parfaitement les choix qu'ils font en participant à un essai clinique demeure également un idéal qui n'est pas toujours atteint. Des études révèlent que même après qu'on leur a très bien expliqué en quoi consiste la randomisation, de nombreux participants aux essais ne croient pas que le hasard détermine leur affectation dans l'un ou l'autre groupe. Beaucoup demeurent convaincus qu'ils sont affectés en fonction de l'évaluation, par leur médecin, de leurs besoins thérapeutiques personnels⁷⁴.

Des arguments juridiques sont souvent invoqués en second lieu, en prenant pour acquis qu'une approche peut réussir tandis qu'une autre peut échouer. Émettons l'hypothèse que le consentement éclairé puisse constituer une justification légale de ce qui serait autrement considéré comme de la négligence médicale, à savoir laisser des patients sans traitement. Outre la description habituelle de la nature du protocole, des risques de préjudice, des avantages possibles et ainsi de suite, que doit contenir le formulaire de consentement pour permettre un consentement éclairé?

• Doit-il indiquer clairement qu'il existe une intervention efficace reconnue pour l'état du patient, mais que si ce dernier participe à l'essai, la probabilité qu'il ne reçoive pas ce traitement est de 50 %? En outre, les participants éventuels doivent-ils être avisés du fait qu'en dehors de l'essai, ils pourraient obtenir un traitement?
• Faut il préciser tous les inconvénients possibles associés à l'absence de traitement, y compris ceux qui sont peu probables?
• Devrait-on révéler aux participants que dans certaines circonstances, la non-administration du traitement serait considérée comme une pratique médicale inférieure à la norme?
• Doit-on révéler aux participants éventuels le fait que les scientifiques ne sont pas d'accord sur la nécessité ou l'opportunité de l'essai contrôlé par placebo?
• Doivent-ils être avisés, le cas échéant, que le traitement à l'étude n'est pas un produit plus efficace mais un médicament « d'imitation » et que l'avantage de l'étude est de permettre au promoteur de s'approprier une part du marché?
• Le formulaire de consentement devrait-il préciser que le médecin ou le chercheur recruteur sera rémunéré pour sa participation à l'essai et, dans l'affirmative, le montant devrait-il être divulgué?

Même si les réponses à ces questions étaient affirmatives et que le formulaire de consentement soigneusement rédigé offrait, d'un point de vue juridique, une bonne défense en cas d'allégations de négligence, de manquement à l'obligation fiduciaire ou de faute professionnelle, une norme morale donnant priorité à la santé et au bien-être des participants à la recherche exclurait d'emblée qu'on leur demande de faire les compromis requis par certains essais cliniques.

2. Défense reposant sur le respect de la « norme de diligence »

Est-il possible de soutenir que les essais contrôlés par placebo respectent bel et bien la norme de diligence légale, en dépit du fait que le traitement efficace reconnu ne soit pas administré? Après tout, dans un essai contre un produit actif, la moitié des patients, ceux du groupe expérimental, ne reçoivent pas, non plus, le traitement efficace reconnu. De plus, ils sont exposés à un traitement non approuvé qui peut également comporter des risques, dont celui d'être inefficace pour la maladie à l'étude. Bien que l'analyse présentée dans ce chapitre vise à clarifier la situation juridique dans le cas des essais contrôlés par placebo, comme nous l'avons mentionné précédemment, le régime juridique qui s'applique aux soins cliniques s'applique également à la recherche clinique, quelles que soient les modalités de contrôle. Cependant, dans les essais de nouvelles substances, il doit y avoir suffisamment d'informations préalables à l'essai pour créer de l'incertitude quant au mérite relatif de chaque groupe de l'essai en tant qu'intervention privilégiée dans une population définie⁷⁵. Une telle information inclut des études sur les animaux, des tests sur des volontaires sains, des études de cas ou de l'information fondée sur des substances pharmacologiques semblables. De l'avis de ceux qui conçoivent l'essai, les participants devraient avoir des possibilités égales d'en tirer un avantage, quel que soit le groupe auquel ils sont affectés. Un essai contrôlé, par placebo ou contre produit actif, ne satisfaisant pas à cette norme, pourrait être jugé par le tribunal comme une « pratique médicale inférieure aux normes », et les chercheurs, comme ne respectant pas la norme de diligence légale appropriée.

Les participants du groupe placebo ont-ils des « chances égales de tirer un avantage » de l'essai par rapport aux participants du groupe recevant le traitement actif? Malgré quelques « faibles preuves cliniques » tirées d'une méta-analyse indiquant que les essais cliniques ont un effet positif sur les résultats pour les participants, la preuve provient principalement d'essais sur le cancer, et [TRADUCTION] « les conclusions ne devraient peut-être être appliquées qu'à de tels essais »⁷⁶. Aucune preuve ne confirme l'existence d'un effet positif pour ceux qui reçoivent le placebo dans un essai clinique. Selon la méta-analyse de Braunholtz et coll., les essais cliniques randomisés sont [TRADUCTION] « plus susceptibles d'être salutaires que nuisibles ». Cette conclusion devient plus évidente « lorsque le traitement expérimental se révèle plus efficace que le médicament témoin, ce qui est difficile à prévoir, ou lorsqu'un médicament efficace préexistant est inclus dans le protocole ». Une telle preuve n'appuie pas l'idée selon laquelle les patients ont des « chances égales de tirer un avantage » ou ne subiront aucun préjudice en participant au groupe placebo de l'essai clinique. Sans cette preuve, il serait très difficile de prétendre que les médecins qui recrutent les patients dans des essais contrôlés par placebo respectent la norme juridique de diligence.

C. Conclusion

Le sous-comité juridique n'a pas fait une étude exhaustive des différents aspects de la responsabilité légale dans le cadre des essais contrôlés par placebo, ni dépassé le domaine de la responsabilité du médecin. Cependant, il défend la thèse selon laquelle les médecins chercheurs peuvent être tenus responsables de tout préjudice causé aux patients participants randomisés dans le groupe placebo d'un essai clinique. Bien qu'aucune poursuite n'ait été intentée concernant directement cette question, et qu'il soit impossible de déterminer s'il y en aura, il faudrait sensibiliser les cliniciens/chercheurs, les établissements, les membres des comités d'éthique de la recherche, les responsables de la réglementation et les promoteurs à la possibilité de poursuite en responsabilité légale.

Haut de la page

---

6. Perspective réglementaire

Patricia Huston, Jim Wright et Vratislav Hadrava

On observe un consensus très fort à l'égard du double impératif de mener des recherches qui reflètent à la fois une bonne éthique et une science rigoureuse. Cette opinion est énoncée dans les textes suivants :

• les lignes directrices du CIH
• le titre 5 du Règlement sur les aliments et drogues (règlement canadien sur les essais cliniques)
• la Déclaration d'Helsinki
• les lignes directrices du CIOMS
• l'Énoncé de politique des trois Conseils.

Plus précisément, la ligne directrice CIH E6 sur les Bonnes pratiques cliniques : Directives consolidées énonce ceci :

« Les droits, la sécurité et le bien-être des sujets ont préséance et doivent l'emporter sur les intérêts de la science et de la société.[et] les essais cliniques doivent être scientifiquement sûrs et décrits selon un protocole clair et détaillé ».

En outre, selon le Règlement sur les aliments et drogues, Santé Canada n'autorise la conduite d'un essai clinique que si de bonnes pratiques cliniques sont observées et que :

1. l'utilisation du médicament destiné à l'essai clinique ne mettra pas en danger la santé des sujets d'essai clinique ou celle d'autres personnes;
2. l'essai clinique n'ira pas à l'encontre de l'intérêt des sujets d'essai clinique;
3. les objectifs de l'essai clinique seront atteints.

Ainsi, la question litigieuse de l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques se pose lorsque :

• un traitement reconnu n'est pas administré pendant la durée de l'essai et;
• la sécurité et le bien-être du participant à la recherche sont assurés.

Est-il contraire à l'éthique de respecter l'autonomie du patient lorsqu'il n'y a aucun risque accru de préjudice? Selon l'Énoncé de politique des trois Conseils, même en l'absence de risque, il est inacceptable de donner un placebo lorsqu'il existe un « traitement couramment dispensé ». L'Énoncé recommande donc d'ignorer le choix du patient de participer à l'essai même lorsqu'aucun préjudice ne pourrait en résulter. Les lignes directrices internationales de l'éthique de la recherche et les directives de la CIH suggèrent qu'en l'absence de risque supplémentaire de préjudice, l'autonomie du patient peut être respectée, ce qui est conforme à la Charte canadienne des droits et liberté. L'essai contrôlé par placebo peut s'avérer la façon la plus scientifiquement rigoureuse et efficace d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'un nouveau traitement et, dans la mesure où il ne pose aucun risque accru de préjudice, il est conforme à l'éthique de respecter le choix éclairé du patient d'y participer ou non.

Nous croyons inutile de limiter l'autonomie du patient lorsqu'un essai clinique est sûr et scientifiquement valable. Le placebo demeure un outil précieux dans l'arsenal de la recherche clinique et peut être employé dans des conditions précises et contrôlées protégeant la sécurité de tous les participants à l'essai. Sans placebo, on peut tirer des conclusions erronées à propos de l'efficacité. Nous en avons eu un exemple récent avec la chirurgie arthroscopique⁷⁷, pratiquée pendant des années, jusqu'à ce qu'un essai contrôlé par placebo démontre que les patients bénéficiaient de la même amélioration dans les deux groupes. L'hypothèse selon laquelle la chirurgie arthroscopique était plus efficace que « rien » n'aurait jamais été réfutée si l'essai contrôlé par placebo n'avait pas eu lieu.

Le médicament expérimental comporte à la fois tous les risques associés à la non-administration du traitement efficace reconnu et tous les risques d'effets indésirables possibles. Toute analyse portant sur l'utilisation appropriée du placebo en recherche clinique et sur les lignes directrices proposées ne peut être dissociée de la prise en compte du composé expérimental.

L'objectif de la recherche clinique étant d'évaluer l'efficacité d'un médicament expérimental, il ne correspond pas nécessairement à celui du clinicien. Ce dernier désire savoir lequel de deux médicaments sur le marché est le meilleur. Nous convenons volontiers que les essais de phase IV devraient généralement être des essais contre un produit actif, afin de procurer aux cliniciens des données directes d'efficacité comparative au sujet des deux traitements. Cela constitue, cependant, un objectif bien différent de celui des organismes de réglementation et des scientifiques, qui évaluent l'efficacité absolue d'un traitement expérimental dont on ignore à peu près tout de l'innocuité et de l'efficacité. Il peut être impossible d'établir l'innocuité et l'efficacité d'un traitement expérimental au cours d'un essai de non-infériorité contre un produit actif. Il est donc parfois nécessaire de suivre un processus en deux étapes :

• établir l'innocuité et l'efficacité du traitement expérimental et, ensuite,
• comparer le nouveau traitement au traitement efficace reconnu.

Dans ce chapitre, nous soulignerons certaines des considérations particulières qui se rattachent aux premiers essais cliniques de traitements expérimentaux et nous examinerons ensuite la Directive CIH E-10. Nous ferons état du consensus croissant à l'échelle internationale concernant l'utilisation appropriée du placebo, aussi bien dans les lignes directrices en matière d'éthique qu'en matière de réglementation de la recherche, et nous reconnaîtrons l'occasion qui se présente pour le Canada de clarifier et de renforcer ce consensus.

A. Enjeux pertinents aux essais cliniques de premières phases

Toute analyse portant sur l'utilisation du placebo en recherche clinique et sur les lignes directrices proposées ne peut être dissociée de la prise en compte du traitement expérimental, car tous deux comportent des risques. Par conséquent, toute proposition de restrictions, tant méthodologiques, réglementaires qu'institutionnelles, à l'utilisation du placebo, qui pourrait avoir pour effet d'augmenter l'exposition des sujets aux médicaments expérimentaux, devrait prévoir une évaluation minutieuse et complète des risques et des avantages.

Voici certains des points guidant la conception et la réalisation des essais de médicaments :

• Le risque pour les volontaires et/ou les patients doit être réduit au minimum.
• Les premières étapes de l'administration d'un médicament aux humains comportent des risques inconnus.
• Les médicaments peuvent causer des événements indésirables graves, autant immédiats que retardés.
• Les premières doses chez l'humain doivent être très faibles.
• Les sujets doivent être surveillés de très près.
• Le nombre de sujets exposés doit demeurer minimal.
• La durée d'exposition doit demeurer minimale.
• Les sujets présentant des états comorbides ou ceux qui prennent d'autres médicaments sont souvent exclus.
• Les femmes enceintes ou qui risquent de le devenir sont habituellement exclues.

En fonction de ce qui précède et de certains autres points, la plupart des essais de phase I sont menés auprès de 10 à 20 volontaires en bonne santé de sexe masculin dans un hôpital ou dans une unité spécialisée dans les essais de phase I. À l'issue de la phase I, l'innocuité n'a été établie que chez quelques hommes volontaires en bonne santé, et l'on sait peu de choses de l'efficacité du médicament. Par conséquent, les mêmes points demeurent pertinents, en particulier dans les essais de phase II conçus pour établir l'efficacité. Ces essais de phase II, de courte durée, ne font habituellement appel qu'à un petit nombre de patients aux caractéristiques bien définies et surveillés de près. Les essais de non-infériorité contre un produit actif ne sont normalement pas menés au début de la phase II. Un essai de supériorité contre un produit actif peut être effectué si la non-administration du traitement comporterait un risque pour la sécurité du participant à la recherche. Toutefois, lorsque c'est sans danger, on procède souvent à un essai contrôlé par placebo afin de réduire au minimum le risque d'exposition au médicament expérimental.

B. Directive CIH E-10

La Directive CIH E-10 : Choix du groupe témoin dans les études cliniques fournit de l'information précise sur la conception d'essais visant à établir l'efficacité de nouveaux médicaments expérimentaux. Elle précise que la conception de l'essai, et donc le type de question à laquelle il permet de répondre, constitue la caractéristique décisive pour évaluer la capacité de l'essai à établir l'efficacité d'un produit. Plus particulièrement, la conception de l'essai importe davantage que le type de contrôle.

Aucune préférence générale n'est exprimée concernant l'administration du placebo dans la Directive CIH E-10. Plusieurs options de conception y sont soigneusement examinées en considérant les avantages et les inconvénients de chacune. La Directive CIH E-10 énonce très clairement dans sa conclusion ce qui suit :

[TRADUCTION] « Dans la plupart des cas, la manière la plus convaincante de démontrer l'efficacité d'un traitement consiste à montrer sa supériorité sur un traitement témoin concurrent. Si un essai de supériorité n'est pas réalisable ou s'il est inapproprié pour des raisons d'éthique ou pratiques, et si le témoin actif entraîne régulièrement un effet thérapeutique défini (p. ex. comme cela se produit généralement pour les antibiotiques), un essai de non infériorité ou d'équivalence peut être effectué et se révéler convaincant. »

La Directive CIH E-10 identifie deux principaux types d'essais :

• Les essais de supériorité permettant de répondre à la question : « A » est-il meilleur que « B »? et
• Les essais de non-infériorité permettant de répondre à la question : « A » est-il pire que « B »?

Essais de supériorité

Dans un essai de supériorité, si « A » est le traitement à l'étude et qu'il est meilleur que « B », et que l'essai constitue une juste comparaison, il procure une preuve d'efficacité avec un degré de confiance défini. Cela est vrai, peu importe que « B » soit un traitement efficace reconnu ou un placebo. Cependant, si « A » n'est pas différent de « B », plusieurs possibilités existent alors et aucune conclusion ferme ne peut être tirée. Si « B » est un placebo, cela peut être retenu comme une preuve suffisante pour abandonner la mise au point du médicament, limitant dès lors toute exposition excessive des sujets à un traitement expérimental. La Directive CIH E-10 préconise l'utilisation des essais de supériorité pour établir l'efficacité, en soulignant qu'il peut s'agir d'essais contrôlés par placebo ou d'essais contre un produit actif. L'essai de supériorité contre un produit actif peut fournir une preuve convaincante d'efficacité, à la condition qu'il représente une « juste » comparaison. La juste comparaison exige que la dose du médicament à l'étude et du médicament de comparaison soit optimale, que la population de patients soit appropriée, tout comme le choix et le moment de la mesure des résultats.

Essais de non-infériorité

Dans un essai de non-infériorité, si «A» est le traitement à l'étude et qu'il ne s'avère pas pire que « B » lorsque « B » est un médicament déjà sur le marché, on peut généralement présumer que « A » est semblable à « B ». Ces essais exigent, en général, un plus grand nombre de patients que les essais de supériorité. L'essai de non-infériorité (parfois appelé « essai d'équivalence ») est conçu quand on prévoit comme résultat que « A » est à peu près semblable à « B ». Pourtant, dans un tel essai, un résultat de similarité peut s'expliquer de quatre (4) façons :

• Les deux médicaments sont également efficaces.
• Les deux médicaments sont également inefficaces.
• Les deux médicaments sont également nocifs.
• Un médicament est meilleur que l'autre, mais cela n'a pas été démontré.

Lorsque plusieurs explications sont possibles, on a moins confiance dans la conclusion que « A » est efficace et égal à « B ». Il peut être étonnant qu'un traitement reconnu se révèle inefficace ou nocif au cours d'un essai, mais cela peut se produire dans certaines conditions. Comme il est mentionné plus haut, certains traitements comme l'arthroscopie ont été adoptés en pratique clinique avant que leur efficacité n'ait été définitivement mise à l'épreuve lors d'un essai randomisé contrôlé par placebo. Il est également possible que certains traitements, tels que les antidépresseurs, soient d'une efficacité variable et présentent donc un avantage considérable dans certains essais et aucun dans d'autres essais⁷⁸. Enfin, certains médicaments commercialisés dans un but précis peuvent être utilisés pour une autre indication que celle pour laquelle ils ont été autorisés. Ce fut le cas dans l'essai CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), au cours duquel un anti arythmisant approuvé pour les arythmies non compliquées a été utilisé couramment pour traiter l'extrasystole ventriculaire après un infarctus du myocarde. Ce n'est qu'en comparant un nouveau anti-arythmisant avec ce qui était devenu le « traitement reconnu », l'encaïnide ou la flécaïnide, et avec un placebo dans un essai contrôlé randomisé, qu'on a constaté que l'encaïnide et la flécaïnide augmentaient la mortalité comparativement au placebo⁷⁹.

L'essai de non-infériorité contre un produit actif ne fournit donc de preuve valable d'efficacité que lorsque d'autres explications possibles peuvent être écartées. La Directive CIH E-10 identifie les caractéristiques de l'essai de non-infériorité contre un produit actif qui offrent des preuves convaincantes d'efficacité. En termes simples, pour conclure que la similarité signifie que les deux traitements sont efficaces, il faut être à peu près certain que le traitement reconnu a un effet thérapeutique constant, établi par plus d'un essai, et que ces essais sont semblables à l'essai proposé contre un produit actif.

C. Caractéristiques communes aux lignes directrices internationales en matière d'éthique et de réglementation de la recherche

On observe un consensus international croissant à propos de ce qui constitue l'utilisation appropriée des placebos. Dans deux ensembles de lignes directrices internationales en matière d'éthique de la recherche, la politique sur les placebos a été modifiée : la Déclaration d'Helsinki de l'Association médicale mondiale et les lignes directrices du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Ces modifications les ont rendues compatibles avec les directives de la CIH.

Il existe trois caractéristiques communes aux lignes directrices du CIOMS, à la Déclaration d'Helsinki et à la Directive CIH E-10 :

1. Toutes les lignes directrices font remarquer que les essais contre un produit actif sont préférables dans certaines circonstances. Le CIOMS et la Déclaration d'Helsinki énoncent d'abord la règle générale selon laquelle les essais contre un produit actif sont préférables lorsqu'il existe une intervention efficace reconnue. La Directive CIH-10 manifeste une préférence pour les essais de supériorité, qui comprennent les essais de supériorité contre un produit actif.
2. Toutes les lignes directrices suggèrent ou précisent que les essais contre un produit actif sont peu fiables dans d'autres circonstances. L'une des plus importantes modifications apportées autant à la Déclaration d'Helsinki qu'aux lignes directrices du CIOMS consiste à reconnaître explicitement que les essais contre un produit actif risquent davantage de fournir des données erronées. On respecte ainsi le principe premier voulant qu'il existe un double impératif exigeant que la recherche soit à la fois éthiquement et scientifiquement valable pour être acceptable. Personne ne devrait être invité à participer à des recherches peu concluantes.
3. Toutes suggèrent ou précisent qu'un placebo peut être utilisé bien qu'il implique la non administration du traitement éprouvé s'il n'y a pas de risque accru de préjudice. Toutes les lignes directrices internationales expriment un souci des droits, de la sécurité et du bien être du participant à la recherche. On y reconnaît également que la recherche clinique comporte des risques, puisqu'elle implique de l'incertitude. Rien ne garantit un résultat positif qu'il s'agisse d'un traitement dispensé couramment ou d'un traitement expérimental. L'important, c'est que les risques connus inacceptables, tels que le préjudice grave, soient écartés, et que les risques incertains soient réduits au minimum et atténués par le choix des participants, la durée de l'essai et les caractéristiques de sécurité intégrées dans l'essai.

D. Fondement des lignes directrices internationales en matière d'éthique et de réglementation de la recherche

Les lignes directrices internationales en matière d'éthique et de réglementation de la recherche reposent sur les principes éthiques qui préconisent de réduire au minimum le risque de préjudice, de respecter l'autonomie et de respecter l'obligation de diligence.

Réduire le risque de préjudice au minimum

Comme nous l'avons mentionné, le placebo n'est pas utilisé lorsqu'il y a un risque de préjudice grave, comme dans la mise à l'épreuve des traitements contre le cancer, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les infections graves, et ainsi de suite. Il importe que non seulement on interdise tout préjudice grave, mais également que l'on examine et réduise au minimum tous les risques possibles. Aucune ligne directrice internationale en matière de réglementation ou d'éthique de la recherche prévoyant des cas précis où il est pertinent de donner un placebo dans le cadre d'un traitement efficace reconnu n'approuve que quelques personnes acceptent un risque ou un sacrifice excessif pour le bien de la majorité. Chaque détail de l'essai est examiné pour déterminer comment accroître la sûreté et réduire les risques au minimum, tout en préservant l'intégrité scientifique de l'essai. Cela comprend :

• l'examen des critères d'inclusion et d'exclusion pour faire en sorte qu'aucun patient à risque élevé ne soit exposé;
• la détermination du nombre de patients participant à l'essai et la durée de celui-ci;
• un suivi étroit des patients, l'établissement de règles ou de critères pour interrompre la participation à l'étude;
• des protocoles de suivi et la prise en considération de la nécessité d'un comité indépendant de contrôle de la sûreté et des données.

Dans certaines situations, les essais contrôlés par placebo réduisent l'exposition d'un grand nombre de personnes à un traitement expérimental et la possibilité d'un préjudice grave, comme celui associé aux essais de non-infériorité contre un produit actif.

Respecter l'autonomie

Selon les lignes directrices internationales en matière d'éthique et de réglementation de la recherche, dans des conditions appropriées, l'utilisation du placebo est compatible avec le respect des droits, de la sécurité et du bien-être du participant à la recherche. Ces lignes directrices indiquent également que le patient devrait déterminer, dans une certaine mesure, ce qui sert au mieux ses intérêts. Cela ne signifie pas que le consentement éclairé puisse rendre un risque ou tous les risques acceptables, mais plutôt qu'une fois les risques inacceptables écartés et les risques raisonnables réduits au minimum, le choix personnel fondé sur des renseignements exacts et complets devrait être respecté. On reconnaît ainsi que le meilleur intérêt du patient peut comprendre la volonté d'assumer un risque raisonnable au profit d'autrui.

Respecter l'obligation de diligence

L'obligation morale du médecin est de soigner ses patients. Si la pharmacothérapie est importante, elle n'est cependant qu'une des options thérapeutiques possibles dans bien des cas. Un traitement adéquat ne signifie pas nécessairement la prescription de médicaments dès la première consultation. La prescription d'un traitement efficace reconnu devrait être le résultat d'une décision mutuelle fondée sur l'alliance thérapeutique créée entre le patient et le médecin. Par conséquent, la non-administration temporaire du traitement efficace reconnu peut être considérée comme conforme à l'éthique et respectueuse de l'obligation de diligence quand :

• l'alliance thérapeutique est maintenue;
• le patient n'est pas exposé à un risque déraisonnable;
• le patient donne un consentement éclairé;
• le patient sait que le traitement efficace reconnu est une option s'il ne participe pas à l'essai;
• le patient peut interrompre sa participation à l'essai en tout temps et recevoir le traitement efficace reconnu;
• la méthodologie de l'essai réduit au minimum le risque associé à la non administration d'un tel traitement et tout autre risque associé au médicament expérimental.

Essentiellement, on respecte l'obligation de diligence dans les essais cliniques lorsqu'on se conforme aux Bonnes pratiques cliniques qui exigent de protéger les droits, la sécurité et le bien être de chaque participant à la recherche.

E. Recommandation : Harmonisation avec les lignes directrices internationales

La recherche clinique se déroule souvent dans le cadre d'essais multicentriques, dans un contexte international. La qualité de la preuve provenant de ces essais est cruciale pour les patients, les médecins, les chercheurs, les comités d'éthique de la recherche, l'industrie pharmaceutique et les responsables de la réglementation. Il importe que les règles appliquées aux essais contrôlés par placebo soient uniformes afin d'assurer la sécurité et la protection des participants à la recherche. Une telle uniformité renforcera la capacité de faire respecter les règles et de prévenir les abus aux paliers locaux, nationaux et internationaux.

Il importe que toute politique commune sur les placebos au Canada soit harmonisée avec les lignes directrices internationales. Plus il y aura de clarté et d'harmonisation à l'échelle internationale en ce qui concerne l'utilisation appropriée des placebos, mieux nous pourrons détecter tout abus et y mettre fin.

Si le Canada adopte seul un point de vue éthique différent et éventuellement plus restrictif concernant l'utilisation des placebos dans la recherche, cette position pourrait avoir pour effet de :

• limiter le nombre d'essais cliniques contrôlés par placebo réalisés au Canada;
• diminuer la recherche clinique menée au Canada;
• mettre les organismes de réglementation dans une situation difficile en ce qui concerne l'examen des preuves provenant d'essais contrôlés par placebo menés dans d'autres pays, qui répondent aux normes internationales en matière d'éthique de la recherche, mais non aux normes canadiennes;
• diminuer l'accès des Canadiens et des Canadiennes aux nouveaux traitements, qui sont disponibles dans d'autres pays.

Les lignes directrices canadiennes devraient se fonder et s'appuyer sur les lignes directrices internationales. On assurerait ainsi une participation continue du public et des professionnels de la santé à la recherche internationale, et on profiterait de cette occasion unique de clarifier et de renforcer le consensus international concernant l'utilisation appropriée des placebos.

Tableau 6.1 : Comparaison des lignes directrices sur l'utilisation des placebos de diverses sources (CIOMS, Déclaration d'Helsinki (DH), CIH E-10 et Énoncé de politique des trois Conseils)

CIOMS	DH	CIH E-10	Énoncé de politique des trois Conseils
[TRADUCTION] En règle générale, les sujets de recherche du groupe témoin d'un essai portant sur une intervention diagnostique, thérapeutique ou préventive devraient recevoir un traitement efficace reconnu.	Conforme à la DH : « Les avantages, les risques, les contraintes et l'efficacité d'une nouvelle méthode doivent être évalués par comparaison avec les meilleures méthodes [.] thérapeutiques en usage... »	Conforme à la CIH E-10 : [TRADUCTION] « [.] la manière la plus convaincante de démontrer l'efficacité d'un traitement consiste à montrer sa supériorité sur un traitement témoin concurrent. Si un essai de supériorité n'est pas réalisable [.] et si le produit de comparaison actif entraîne régulièrement un effet thérapeutique défini [.] un essai de non-infériorité peut être effectué. »	Conforme à l'Énoncé de politique des trois Conseils : - L'Énoncé de politique des trois Conseils énonce l'inverse : « l'administration de placebos [.] est inacceptable lorsqu'il existe [.] des traitements couramment dispensés ».
[TRADUCTION] Dans certaines circonstances, il peut être éthiquement acceptable d'utiliser un autre produit de comparaison, tel qu'un placebo ou l'« absence de traitement ».	Conforme à la DH : La Note explicative indique : « [.] même s'il existe un traitement éprouvé, les essais avec témoins sous placebo peuvent être éthiquement acceptables dans les conditions suivantes. »	Conforme à la CIH E-10 : [TRADUCTION] « La question de savoir si un essai contrôlé par placebo particulier est éthique peut [.] dépendre [.] des conditions particulières de l'essai. »	Conforme à l'Énoncé de politique des trois Conseils : « [.] possible d'administrer un placebo en tant que traitement contrôlé dans un essai clinique dans les cas suivants »
[TRADUCTION] Le placebo peut être employé : - lorsqu'il n'y a pas d'intervention efficace reconnue.	Conforme à la DH : « Cela n'exclut ni le recours au placebo [.] dans les études pour lesquelles il n'existe pas de méthode [.] thérapeutique [.] éprouvée. »	Peut-être conforme à la CIH E-10 : L'inverse est mentionné : [TRADUCTION] « Dans les cas où le traitement en usage est reconnu comme prévenant tout préjudice grave [.] il est généralement inapproprié d'utiliser le contrôle par placebo. »	Conforme à l'Énoncé de politique des trois Conseils et exposé en détail comme suit : a) pas de traitement normalisé b) il a été démontré que le traitement normalisé ne valait pas mieux que le placebo c) certaines preuves ont sérieusement remis en question les avantages thérapeutiques nets du traitement normalisé e) lorsque la population de sujets est réfractaire au traitement normalisé (aucun traitement normalisé)
[TRADUCTION] Le placebo peut être utilisé : - lorsque la non-administration de l'intervention efficace reconnue exposerait les sujets, tout au plus, à un malaise temporaire ou un retard du soulagement des symptômes.	Conforme à la DH : La note explicative déclare ceci : « Les essais avec témoins sous placebo peuvent être éthiquement acceptables [.] lorsqu'une méthode [.] thérapeutique est mise à l'essai pour une affection bénigne et que la participation à l'essai n'expose pas à des risques supplémentaires de dommages significatifs ou durables. »	Conforme à la CIH E-10 : La CIH énonce ceci : [TRADUCTION] « En l'absence de préjudice grave, il est généralement considéré comme éthique de demander à des sujets de participer à un essai contrôlé par placebo, même s'il peut en résulter pour eux un certain malaise, à condition qu'aucune contrainte ne soit exercée et que les sujets soient pleinement informés des traitements disponibles et des conséquences associées au retard du traitement. »	Non conforme à l'Énoncé de politique des trois Conseils : L'Énoncé de politique des trois Conseils déclare ceci : L'utilisation est permise lorsque « les sujets ont transmis un refus libre et éclairé concernant le traitement normalisé d'une maladie bénigne pour laquelle les patients refusent généralement d'être traités, et que la remise à plus tard de ce traitement ne provoquera ni souffrance excessive, ni risque d'inconvénients irréversibles - quelle qu'en soit l'importance. »
[TRADUCTION] Le placebo peut être utilisé : - lorsque l'utilisation d'une intervention efficace reconnue comme mesure de comparaison ne fournirait pas de résultats scientifiquement fiables, et que l'emploi du placebo ne poserait aucun risque additionnel de préjudice grave ou irréversible pour les sujets.	Conforme à la DH : La Note explicative précise : « [.] lorsque, pour des raisons méthodologiques impérieuses et scientifiquement solides, il n'existe pas d'autres moyens qui permettent de déterminer l'efficacité ou l'innocuité d'une méthode [.] thérapeutique [.] Toutes les dispositions énoncées dans la Déclaration d'Helsinki doivent être respectées [.] »	Conforme à la CIH E-10 : La CIH est plus précise et indique en quelles circonstances un produit de comparaison actif ne fournirait pas de résultats scientifiquement fiables (comparaison abusive ou menaces pour la validité des essais de non-infériorité); elle considère alors acceptable [TRADUCTION] « la non administration ou le retard du traitement s'il n'entraîne aucun préjudice ». « Il y a toutefois des exceptions occasionnelles, telles que les cas où le traitement couramment dispensé est si toxique que plusieurs patients le refusent ».	Non conforme à l'Énoncé de politique des trois Conseils : Non accepté comme cas d'exception dans l'Énoncé de politique des trois Conseils.

Haut de la page

---

7. Perspective des comités d'éthique de la recherche

John Fisk et Heather Sampson

A. Introduction

Les commentaires faits dans le cadre de la consultation publique indiquent clairement que le comité d'éthique de la recherche est considéré comme une composante cruciale d'un système national responsable et fiable d'examen des recherches, qui est chargé d'assurer un juste équilibre entre la protection et l'autonomie du patient.

Afin de remplir ce mandat, les comités d'éthique de la recherche doivent veiller à ce que les essais contrôlés par placebo portant sur un instrument, une substance ou une méthode thérapeutique au Canada soient examinés par des personnes qui ne sont pas en conflit d'intérêts et à ce qu'ils satisfassent aux critères de valeur scientifique et d'acceptabilité éthique⁸⁰. Peu importe le contexte dans lequel l'essai contrôlé par placebo est mené au Canada, ce processus d'évaluation doit être fondé sur l'application de principes scientifiques et éthiques cohérents⁸¹.

Tous les essais contrôlés par placebo menés au Canada doivent être examinés et approuvés par un comité d'éthique de la recherche. Ce comité se fonde sur les principes scientifiques et éthiques qui constituent la norme nationale canadienne pour l'évaluation de tels essais. La cohérence dans l'application des principes scientifiques et éthiques par les comités d'éthique de la recherche exige que ces derniers :

• soient constitués de façon appropriée;
• soient libres de conflits d'intérêts;
• disposent des ressources nécessaires pour mener leurs activités;
• aient accès à toute l'information afférente à leurs délibérations;
• aient articulé clairement les principes scientifiques et éthiques qu'ils appliquent dans l'évaluation des essais contrôlés par placebo.

B. Sujets de préoccupation

1. Incohérences dans les normes d'examen des protocoles

Des incohérences dans les décisions relatives à l'approbation des protocoles entre les comités d'éthique de la recherche, ainsi qu'entre les comités d'éthique de la recherche et Santé Canada, peuvent survenir, notamment en raison de l'utilisation de lignes directrices ou de normes d'évaluation différentes⁸². L'Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains (l'Énoncé de politique des trois Conseils) a été publié en 1998 en tant qu'énoncé de politique conjoint du Conseil de recherches médicales (aujourd'hui les IRSC), du Conseil de recherches en sciences humaines du Canada et du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada; le respect de cet énoncé de politique est exigé de toutes les personnes et de tous les établissements qui reçoivent un financement de l'un de ces organismes. Néanmoins, l'Énoncé de politique des trois Conseils ne constitue pas une norme nationale pour l'évaluation de tous les essais contrôlés par placebo.

Quoique la plupart des centres universitaires canadiens appliquent l'Énoncé de politique des trois Conseils, les comités d'éthique de la recherche que consultent les promoteurs de l'industrie pour l'évaluation des études menées en dehors des établissements universitaires ne sont pas tenus de faire de même. Santé Canada et l'industrie pharmaceutique se soucient surtout que les études répondent aux normes de la Conférence internationale sur l'harmonisation (CIH) établies dans le cadre d'un projet conjoint des secteurs de la réglementation et de l'industrie ayant pour objectif [TRADUCTION] « d'améliorer, grâce à l'harmonisation, l'efficacité du processus de mise au point et d'homologation de nouveaux produits médicinaux en Europe, au Japon et aux États-Unis, pour en faciliter l'accès aux patients »⁸³. Par conséquent, les normes employées dans l'évaluation des essais menés en dehors des centres universitaires sont, le plus souvent, celles de la CIH E-10.

2. Gouvernance incohérente de la recherche

Le processus d'examen éthique de la recherche au Canada est fragmenté, les universités, les organismes gouvernementaux et les industries exerçant leurs activités en vase clos, pour ainsi dire. Cette question a fait l'objet de longues discussions dans le cadre d'examens nationaux de la gouvernance de la recherche au Canada, de même que dans d'autres pays^{84 85}. En raison du caractère incohérent de la gouvernance en matière de recherches et des normes différentes qui sont appliquées dans l'évaluation des essais cliniques, les promoteurs des essais et les chercheurs qui les mènent peuvent se voir obligés de satisfaire à diverses conditions dans la préparation et la présentation des protocoles à faire évaluer⁸⁶. Les comités d'éthique de la recherche et/ou leurs établissements hôtes semblent en outre réticents à conclure des accords de réciprocité avec d'autres comités d'éthique de la recherche ou établissements⁸⁷. Cette réticence est en partie attribuable à des préoccupations liées à la possibilité de poursuite judiciaire si les mêmes normes d'examen ne sont pas observées dans ces autres établissements⁸⁸. Le recours à un processus ouvert et transparent de partage des renseignements entre les comités d'éthique de la recherche faciliterait l'examen des protocoles de recherche et augmenterait éventuellement la protection des patients et l'efficacité des comités d'éthique de la recherche. Actuellement, il n'existe aucun mécanisme officiel permettant aux CER de déterminer si le protocole de recherche qui leur a été soumis pour examen est, ou a été, examiné ailleurs au Canada. Il est vrai que cette information pourrait être utile aux comités d'éthique de la recherche, mais tant que l'on n'aura pas établi une norme nationale claire pour l'examen de l'ensemble de la recherche avec des êtres humains au Canada, de même qu'un cadre de gouvernance sous jacent, les avantages du partage des renseignements entre les comités d'éthique de la recherche seront minimes. L'Énoncé de politique des trois Conseils fournit l'encadrement normatif nécessaire à l'évaluation éthique de la recherche avec des êtres humains, et ce, dans la plupart des établissements universitaires au Canada, sinon tous. Étant donné le processus d'élaboration approfondi de l'Énoncé de politique des trois Conseils et les efforts déployés pour y inclure tous les types de recherche impliquant des êtres humains, il semble constituer une base appropriée pour l'élaboration d'une norme nationale aux fins de l'évaluation de tous les essais contrôlés par placebo menés au Canada.

Le Groupe consultatif interagences en éthique de la recherche (GER) a reçu à sa création un mandat de gouvernance à l'égard de l'Énoncé de politique des trois Conseils (EPTC). En vertu de ce mandat, il est notamment « chargé de promouvoir des normes éthiques élevées dans la recherche avec des êtres humains par le biais du développement de l'évolution, de l'interprétation et de la mise en ouvre de l'EPTC⁸⁹ ». Ainsi, l'Énoncé de politique des trois Conseils est réceptif aux faits nouveaux à l'échelle nationale et internationale qui se produisent sur les plans scientifique et éthique dans la conception des essais cliniques, la disponibilité des traitements et l'utilisation des placebos.

À l'heure actuelle, l'Énoncé de politique des trois Conseils reconnaît que « .les chercheurs cliniciens qui réalisent des projets en vue d'obtenir d'organismes de réglementation des autorisations pour des médicaments devraient aussi se conformer aux principes directeurs de l'International Conference on Harmonization (ICH). »⁹⁰. Par ailleurs, [TRADUCTION] « [l']adoption, [la] mise en ouvre et [la] mise à jour des produits de l'ICH » par Santé Canada prévoient l'utilisation d'un addendum si Santé Canada « ou l'industrie et les parties intéressées jugent que ces conseils manquent de clarté et/ou de précision »⁹¹. Il relève donc de la compétence de Santé Canada de mettre en ouvre l'Énoncé de politique des trois Conseils dans sa forme actuelle ou dans une forme révisée, en tant qu'encadrement normatif pour l'examen des essais cliniques contrôlés par placebo au Canada. Il s'agirait d'une mesure importante pour assurer l'utilisation de normes uniformes par les comités d'éthique de la recherche dans le cadre de l'examen de l'ensemble de la recherche avec des êtres humains au Canada et, en particulier, l'examen des essais contrôlés par placebo.

3. Nécessité présumée de mener des essais contrôlés par placebo

Le but de tout promoteur de l'industrie est d'obtenir l'approbation réglementaire de son produit de la façon la plus rentable. Si l'approbation réglementaire exige une démonstration d'efficacité absolue, l'essai contrôlé par placebo peut s'avérer le moyen le plus rentable de procéder. On ne peut raisonnablement pas s'attendre à ce que les promoteurs des recherches entreprennent des activités excédant celles qui sont exigées de leur part, à moins qu'ils n'en tirent un profit évident. L'essai contrôlé par placebo sera donc souvent la première option des chercheurs et celle qu'ils privilégieront.

Malheureusement, ce qui parvient souvent aux comités d'éthique de la recherche est la présomption véhiculée par les chercheurs et les promoteurs, que les essais contrôlés par placebo sont nécessaires pour fournir une démonstration d'efficacité qui réponde aux exigences réglementaires pour une approbation. Bien que la Loi sur les aliments et drogues du Canada ne l'énonce pas explicitement, la Directive CIH E-10 laisse entendre que l'essai contrôlé par placebo est le moyen privilégié pour établir l'efficacité absolue d'un nouveau traitement. Santé Canada reconnaît de nombreuses lignes directrices de la CIH, quoique la Directive CIH E-10 ne soit pas encore officiellement adoptée, dans l'attente du résultat de l'actuelle Initiative nationale sur les placebos. Néanmoins, étant donné que, d'une part, la CIH adopte des normes internationales destinées aux organismes de réglementation et à l'industrie, et que, d'autre part, Santé Canada n'a pas l'habitude de fournir de conseils particuliers sur la conception des études aux chercheurs, il semble que l'on ait de plus en plus tenu pour acquis qu'il est nécessaire de mener des essais contrôlés par placebo pour obtenir l'approbation réglementaire de nouveaux produits. Du point de vue des comités d'éthique de la recherche qui sont chargés d'évaluer les protocoles, il apparaît que les promoteurs négligent de considérer la valeur scientifique et éthique d'autres plans d'études.

L'exigence réglementaire présumée voulant que l'efficacité absolue soit démontrée par un essai contrôlé par placebo semble aussi être interprétée par certains chercheurs comme signifiant qu'il n'est pas nécessaire de justifier la conception de l'essai, des points de vue scientifique et éthique, lors de la présentation du protocole aux comités d'éthique de la recherche. Les comités d'éthique de la recherche qui évaluent de tels protocoles sont souvent déçus du manque de justification scientifique et éthique pour l'utilisation du placebo comme témoin, d'autant plus que cette information est cruciale dans leur processus décisionnel.

Les chercheurs locaux des essais multicentriques et de nombreux membres de comités d'éthique de la recherche ne sont pas nécessairement familiarisés avec les exigences réglementaires de Santé Canada, ce qui rend difficile toute discussion éclairée sur la question. En particulier, les comités d'éthique de la recherche n'ont pas reçu l'information sur les conditions dans lesquelles les essais de non infériorité contre un produit actif peuvent, ou ne peuvent pas, être considérés comme une preuve suffisante de l'efficacité à l'appui de l'objectif de l'essai. Puisque Santé Canada ne décrit pas adéquatement les exigences réglementaires et le processus d'examen scientifique aux comités d'éthique de la recherche, ces derniers peuvent considérer le processus d'examen réglementaire soit comme non pertinent pour leurs délibérations, ou comme entrant en conflit avec l'évaluation éthique de la recherche.

4. Manque d'information adéquate dans les protocoles soumis aux comités d'éthique de la recherche

En tant que toile de fond de la justification scientifique et éthique du plan d'étude de l'essai, un examen approfondi des données relatives au nouveau traitement expérimental et des traitements efficaces reconnus en usage (le cas échéant) est nécessaire pour permettre aux comités d'éthique de la recherche de prendre des décisions éclairées. Cette nécessité et l'absence fréquente de cette information dans les dossiers soumis aux comités d'éthique de la recherche ont été soulignées à maintes reprises au cours de la Conférence nationale sur l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques⁹². Même si l'Énoncé de politique des trois Conseils exige actuellement que « les sujets ou les tiers autorisés disposent de tous les renseignements concernant [.] [les] motifs ayant incité les chercheurs à estimer qu'il était nécessaire de procéder à ce type d'essai. », ces motifs sont rarement présentés de façon suffisamment détaillée au comité d'éthique de la recherche, et encore moins à l'éventuel sujet⁹³.

Une recension complète de la preuve d'efficacité des traitements efficaces reconnus pour l'affection à l'étude s'impose pour justifier le choix du produit de comparaison (placebo par rapport au produit actif), ainsi que le plan de l'étude (supériorité, équivalence, non infériorité). Les ressources financières des comités locaux d'éthique de la recherche ne leur permettent pas de réaliser de telles recensions. Leur demander de le faire contribuerait probablement à augmenter, plutôt qu'à réduire, les incohérences qui existent entre eux dans la prise de décisions. Lorsqu'un protocole ne comporte pas de recension détaillée du traitement expérimental et des traitements efficaces reconnus, le comité d'éthique de la recherche en est réduit à fonder ses discussions sur les connaissances personnelles de ses membres. Les enjeux sont complexes d'un point de vue médical et scientifique et peuvent se traduire par des omissions dans les délibérations concernant les options en matière de plan d'étude et le processus de consentement éclairé. Il pourrait arriver, par exemple, que l'on n'informe pas les sujets d'un essai contrôlé par placebo que, s'ils se trouvent dans le groupe expérimental, ils pourraient ne pas recevoir des traitements approuvés particuliers dans l'éventualité de futurs événements médicaux imprévus, à cause de l'interaction possible des médicaments, alors que s'ils se trouvent dans le groupe placebo de l'essai, de tels traitements pourraient toutefois être disponibles si l'insu était brisé.

On reconnaît que l'introduction d'une politique obligeant les promoteurs et les chercheurs à fournir de telles recensions aux comités d'éthique de la recherche engendrerait certains coûts⁹⁴. Cependant, la mise à jour des recensions systématique des traitements offerts aux populations de patients concernées semble un élément nécessaire au développement des nouveaux traitements et devrait, en bout de ligne, s'avérer une méthode rentable pour l'industrie, les responsables de la réglementation et d'autres promoteurs. Aux yeux des membres du comité d'éthique de la recherche qui évaluent un protocole particulier, une recension systématique n'exige pas nécessairement la compilation exhaustive de toutes les données sur tous les traitements offerts pour une maladie déterminée ou de toutes les études publiées et non publiées pour un traitement déterminé. Ce qu'il faut plutôt, c'est une justification explicite du plan d'étude - incluant le produit de comparaison devant être utilisé - fondée sur l'examen minutieux de la preuve pertinente, bien décrite et présentée de façon reproductible.

Les demandes de renseignements supplémentaires provenant des comités d'éthique de la recherche peuvent poser des difficultés si les chercheurs locaux des études multicentriques ne possèdent pas les compétences scientifiques ou éthiques requises pour bien articuler la justification du plan de l'étude lorsqu'ils sont priés de le faire⁹⁵. Si les promoteurs des études multicentriques n'ont pas prévu la nécessité de préparer une telle documentation, il leur faudra peut être un temps considérable pour répondre aux demandes des comités d'éthique de la recherche.

Les coûts en ressources humaines encourus par les promoteurs pour préparer de telles réponses au cas par cas peuvent être suffisamment élevés pour entraîner le retrait des protocoles d'étude dans les centres où les comités d'éthique de la recherche formulent de telles demandes. Cela aura pour effet de miner la cohérence du processus d'évaluation éthique de la recherche et entraînera une distribution inéquitable des risques et des avantages de la participation à la recherche à travers le Canada. L'élaboration d'un cadre national de gouvernance pour la recherche avec des êtres humains au Canada exigeant la justification scientifique et éthique du plan d'étude dans tous les protocoles soumis à Santé Canada et aux comités d'éthique de la recherche canadiens semble raisonnable.

La Directive CIH E-10 exprime clairement les enjeux scientifiques et éthiques reliés aux choix du produit de comparaison dans les essais cliniques. La même exigence explicite concernant la justification scientifique et éthique des essais contrôlés par placebo devrait être formulée plus clairement dans l'Énoncé de politique des trois Conseils si ce dernier sert de d'encadrement normatif pour l'évaluation éthique des essais contrôlés par placebo au Canada. On pourrait soutenir que cela est sous-entendu dans l'Énoncé de politique des trois Conseils vu :

• la nécessité de fournir de telles informations aux sujets éventuels;
• la nécessité de « l'équilibre clinique » au début de l'essai;
• la condition fondamentale de validité scientifique pour toutes les études.

Cependant, l'affirmation explicite de cette exigence dans le contexte des essais cliniques (Énoncé de politique des trois Conseils, chapitre 7) semble justifiée, puisque cette information est rarement fournie de façon suffisamment détaillée aux comités d'éthique de la recherche.

C. Examen d'un processus d'évaluation centralisé des essais cliniques

La création de comités nationaux ou régionaux d'éthique de la recherche axés sur les essais multicentriques pour des affections particulières présente un certain nombre d'avantages potentiels qui ne sont pas réservés au contexte des essais contrôlés par placebo, et elle pourrait légitimement être envisagée. Les comités d'éthique de la recherche dotés d'un mandat plus étendu sur le plan géographique ne devraient pas assumer le rôle du comité local d'éthique de la recherche, qui doit veiller à ce que les questions d'intérêt local soient considérées. Toutefois, des comités nationaux ou régionaux d'éthique de la recherche pourraient présenter un certain nombre d'avantages, y compris une possibilité accrue de participation des patients, des défenseurs des droits des patients et d'autres citoyens. On devrait examiner l'expérience des comités régionaux d'éthique de la recherche actuellement formés au Canada, ainsi que celle des comités régionaux d'éthique de la recherche à l'étranger. Il faut notamment évaluer attentivement la possibilité qu'une telle instance n'ajoute simplement un palier bureaucratique inutile et n'entrave au lieu de faciliter le processus de la recherche⁹⁶.

1. Essais multicentriques

L'évaluation centralisée des essais cliniques par des instances provinciales ou nationales affiliées aux établissements émerge depuis peu comme approche de l'évaluation éthique de la recherche au Canada. Bien organisé, ce processus devrait faciliter, sans toutefois remplacer ni entraver, l'évaluation des protocoles par les comités locaux d'éthique de la recherche⁹⁷. L'une des responsabilités de ces comités est de refléter les valeurs communautaires locales, et elle ne peut être cédée à un comité « central » d'éthique de la recherche. Il est possible que certains comités d'éthique de la recherche dans les grands établissements universitaires soient sceptiques devant un processus d'évaluation régional ou national. D'autres cependant, notamment dans les plus petits centres, pourraient accueillir favorablement l'évaluation « centralisée » des essais multicentriques, qui assurerait une évaluation rigoureuse de la validité scientifique de l'essai et de la justification éthique du placebo comme produit de comparaison.

L'efficacité de tout processus d'évaluation centralisé dépendra de l'adhésion à une norme nationale pour la composition du comité d'éthique de la recherche et pour l'évaluation, y compris de l'absence de conflits d'intérêts. Étant donné qu'elle aurait nécessairement pour effet d'ajouter un palier bureaucratique, l'évaluation centralisée devrait présenter un élément « de valeur ajoutée » qui réponde aux besoins explicites des comités locaux d'éthique de la recherche, en permettant par exemple d'accélérer le processus d'évaluation au niveau du comité local. Pour différentes maladies (par exemple, les cancers, le VIH/sida, les cardiopathies et les accidents vasculaires cérébraux, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques, le diabète, les maladies mentales et autres), des partenariats entre le comité central d'éthique de la recherche, les organismes non gouvernementaux concernés et peut-être les organismes gouvernementaux subventionnaires de la recherche pourraient être envisageables. Ces partenariats pourraient constituer le meilleur moyen d'obtenir une perspective nationale sur des enjeux scientifiques et éthiques difficiles, tels que la norme de diligence reconnue, l'efficacité des traitements disponibles et les incidences du refus du traitement pour une maladie donnée.

2. Perspective des patients

Le comité central d'éthique de la recherche permettrait également d'inclure le point de vue des patients et/ou de leurs défenseurs dans le processus d'évaluation⁹⁸. Bien que cette participation soit manifestement considérée comme importante d'après la réponse au processus de consultation publique, elle est impossible pour la plupart des comités locaux d'éthique de la recherche, qui examinent généralement des recherches auxquelles participent divers groupes de patients. Or, les membres de ces comités locaux peuvent n'avoir que des connaissances très limitées sur un trouble médical particulier et sur ses conséquences particulières, ce qui peut compliquer beaucoup l'atteinte d'un consensus sur la justification scientifique et l'acceptabilité éthique d'une étude⁹⁹. À titre d'exemple, les conditions dans lesquelles une personne atteinte d'un cancer en phase terminale et une personne ayant eu un premier épisode de psychose peuvent prendre une décision éclairée sur leur participation à un essai contrôlé par placebo d'un nouveau médicament peuvent être étonnamment différentes¹⁰⁰.

Même dans des populations particulières de patients, les conditions permettant de prendre une décision éclairée peuvent varier de façon significative (par exemple, au début par rapport au stade avancé de la maladie d'Alzheimer), dès lors le point de vue des patients et de leurs représentants pourrait faciliter la prise de décisions des comités d'éthique de la recherche. Il serait peut-être irréaliste de s'attendre à ce que l'évaluation des protocoles par les comités d'éthiques locaux soit cohérente, lorsque ceux-ci se trouvent aux prises avec des problèmes divers et peu fréquents. Cependant, il faut également reconnaître que les comités locaux d'éthique de la recherche risquent avec le temps d'avoir une perspective étroite des problèmes éthiques, étant donné qu'ils se penchent habituellement sur la même population de patients et des plans d'études précis. Il est vrai que le même problème peut également survenir dans l'évaluation centralisée des essais, maisdes mécanismes assurant le renouvellement régulier des membres des comités d'éthique de la recherche ainsi que des patients ou défenseurs des droits des patients pourraient réduire cette probabilité.

Bien que l'on souhaite accroître les possibilités pour des groupes de patients particuliers ou leurs défenseurs de participer à l'évaluation de la recherche dans le cadre d'un processus centralisé, il se pourrait que les organismes non gouvernementaux refusent d'assumer la responsabilité légale et les coûts d'assurance liés à leur participation. D'ailleurs, les groupes de patients et de défenseurs des droits des patients bien organisés et représentés à l'échelle nationale ne sont pas nombreux. Par conséquent, il ne serait pas facile d'assurer la représentation appropriée des consommateurs dans la majorité des essais multicentriques nationaux, malgré la création de comités centraux d'éthique de la recherche. Néanmoins, il est déjà compliqué d'assurer une telle représentation au niveau des comités locaux d'éthique de la recherche, et la possibilité d'associer les patients, les défenseurs des droits des patients et les citoyens au processus d'évaluation éthique de la recherche paraît meilleure avec un processus centralisé.

3. Crédibilité du processus d'évaluation centralisé

Il faut également tenir compte des problèmes potentiels que peut soulever le processus d'évaluation centralisé. En particulier, il est essentiel d'assurer la crédibilité du processus pour que celui-ci soit efficace et de veiller à éviter tout conflit d'intérêts entre ceux qui conçoivent ou financent les études et ceux qui les évaluent. Il est peu probable que les comités locaux d'éthique de la recherche acceptent les opinions d'une évaluation centralisée, à moins qu'il soit bien clair que cette évaluation a été menée :

• conformément aux normes courantes;
• par des personnes libres de tout conflit d'intérêts; et
• par des personnes bien informées sur le sujet particulier de l'étude.

Sans ces assurances, les comités locaux d'éthique de la recherche pourraient en fait demeurer encore plus sceptiques devant les protocoles approuvés par un processus centralisé et nourrir des préjugés à l'endroit des recommandations d'un comité central d'éthique de la recherche. Dans cette éventualité, le processus d'évaluation de la recherche s'en trouverait ralenti plutôt que facilité. Comme on l'a déjà mentionné, il faudra mettre en place un processus ouvert et transparent de communication et de partage des renseignements entre les comités d'éthique de la recherche. Tout processus d'évaluation centralisée nécessitera des « boucles de rétroaction » officielles qui permettront de veiller à ce que le comité central d'éthique de la recherche soit informé des délibérations et des préoccupations des comités locaux d'éthique de la recherche et en tienne compte.

D. Recommandations

1. Un cadre national de gouvernance devrait être établi à l'intention des comités d'éthique de la recherche au Canada.

L'établissement d'un cadre national de gouvernance faciliterait la cohérence de l'évaluation scientifique et éthique des essais contrôlés par placebo pour tous les comités canadiens d'éthique de la recherche. Grâce à un processus d'accréditation, ce cadre de gouvernance pourrait s'assurer que les comités d'éthique de la recherche qui évaluent les essais contrôlés par placebo :

• ont mis en place des procédures visant à éliminer tout risque de conflit d'intérêts dans le processus d'examen;
• sont constitués par des membres possédant les compétences scientifiques et éthiques appropriées;
• disposent des ressources nécessaires pour mener l'évaluation;
• ont mis en place des processus officiels pour partager les renseignements avec les autres comités d'éthique de la recherche;
• ont un mode de fonctionnement fondé sur les principes scientifiques et éthiques qui correspondent à la norme nationale courante dans l'évaluation des essais contrôlés par placebo.

2. Des renseignements clairs sur le processus d'approbation réglementaire devraient être publiés et diffusés à grande échelle par Santé Canada.

   Le processus d'évaluation du comité d'éthique de la recherche bénéficierait de l'accès à ces renseignements. Les obstacles à la communication entre les comités d'éthique de la recherche et Santé Canada au sujet de l'évaluation des essais contrôlés par placebo doivent être aplanis pour assurer la cohérence des principes déterminant la validité scientifique du plan d'étude. Le processus d'approbation réglementaire des nouveaux produits thérapeutiques par Santé Canada reste, à bien des égards, distinct du processus d'évaluation par le comité d'éthique de la recherche. Cependant, Santé Canada exige que tous les essais contrôlés par placebo menés au Canada soient approuvés par un comité d'éthique de la recherche; tant le processus d'approbation réglementaire de Santé Canada que le processus d'évaluation par le comité d'éthique de la recherche exigent la validité scientifique des essais cliniques. Il incombe à Santé Canada, en tant qu'autorité responsable de la réglementation, de diffuser l'information sur le processus réglementaire. Cependant, lors de l'élaboration d'un cadre national de gouvernance pour l'examen éthique de la recherche, on pourrait également élaborer une trousse d'information décrivant le cadre de l'examen réglementaire et éthique au Canada.

3. Les études soumises au comité d'éthique de la recherche pour examen doivent comprendre des recensions systématiques de l'information disponible concernant tant le nouveau traitement expérimental que les autres traitements disponibles pour l'affection à l'étude, de manière à fournir une justification scientifique et éthique du plan d'étude.

   Cette information doit être fournie aux comités d'éthique de la recherche. La cohérence du processus d'évaluation des essais contrôlés par placebo exige que les comités d'éthique de la recherche possèdent toutes les données nécessaires pour déterminer si le plan d'étude est scientifiquement valide et si l'utilisation du placebo est justifiée sur le plan éthique. Le plan d'étude (supériorité, équivalence, non-infériorité) et le choix du produit de comparaison (produit actif, placebo) doivent être justifiés par des motifs à la fois scientifiques et éthiques.

   Actuellement, les promoteurs de l'industrie sont tenus de fournir toutes les données pertinentes concernant le nouveau traitement à l'étude. Ces exigences devraient être maintenues. Cependant, elles n'offrent pas nécessairement de justification scientifique ou éthique de l'utilisation du placebo comme produit de comparaison dans le plan d'étude. La préparation d'une recension complète et systématique des autres traitements disponibles pour l'affection à l'étude demande un surcroît d'efforts de la part des chercheurs, qui dépassent les exigences courantes. Il est par conséquent difficile pour les comités d'éthique de la recherche d'appliquer une telle exigence au cas par cas. L'un des mécanismes qui pourraient le permettre serait l'adoption, par Santé Canada, d'une politique en vertu de laquelle l'information susmentionnée devrait être incluse dans toutes les demandes d'essai clinique qui doivent actuellement être soumises à Santé Canada avant le début des essais. Cette même information pourrait alors être exigée également pour toutes les demandes présentées aux comités d'éthique de la recherche. Nous faisons cette recommandation tout en étant conscient du fait que l'information accessible au public sur les résultats des essais est limitée, en raison du biais de publication associé aux études dont les résultats sont négatifs et de la « nature exclusive » des résultats des essais subventionnés par le secteur privé¹⁰¹. Cependant, dans certains pays, les organismes de réglementation peuvent communiquer les résultats d'études non publiées aux chercheurs, et cela pourrait éventuellement être le cas au Canada. Il est évident que l'analyse de ces données peut éclairer le débat sur l'utilisation des placebos, et nous partageons l'avis de Khan et de ses collègues, qui ont effectué une analyse de cette nature, selon lequel [TRADUCTION] « les risques liés au traitement par placebo justifient effectivement l'attention considérable qui leur a été accordée. L'élimination des contrôles par placebo justifie également une attention considérable. Il est dans l'intérêt public que l'examen de ces deux questions repose non seulement sur de grands principes éthiques et scientifiques mais également sur les données disponibles¹⁰². »

4. Afin d'améliorer la cohérence du processus d'évaluation des comités d'éthique de la recherche pour les essais contrôlés au Canada, on devrait envisager la création de comités nationaux ou régionaux d'éthique de la recherche axés sur les essais multicentriques pour des affections particulières.

   Les comités d'éthique de la recherche dotés d'un mandat étendu sur le plan géographique ne devraient pas assumer le rôle du comité local d'éthique de la recherche, qui doit veiller à régler des questions d'intérêt local. Toutefois, des comités nationaux ou régionaux d'éthique de la recherche pourraient présenter un certain nombre d'avantages, dont celui de favoriser davantage la participation des patients, des défenseurs des droits des patients et des autres citoyens. L'expérience des comités régionaux d'éthique de la recherche qui sont actuellement formés au Canada devrait être examinée, ainsi que l'expérience des comités régionaux d'éthique de la recherche à l'étranger. On devrait en particulier examiner soigneusement la possibilité qu'une telle instance n'ajoute un palier bureaucratique inutile et n'entrave ainsi le processus de la recherche.

5. Un formulaire national canadien devrait être élaboré.

   Cette recommandation aurait de vastes répercussions (c. à d. à l'échelle fédérale et provinciale), de même que des répercussions économiques liées à la prestation des soins de santé, qui vont bien au delà de la question des essais contrôlés par placebo et de la recherche en général. D'après les commentaires sur le rapport préliminaire, d'aucuns doutent que cette recommandation puisse être appliquée et craignent que les difficultés inhérentes à sa mise en ouvre ne fassent obstacle à l'exécution d'autres recommandations. Cependant, nous étions d'avis que cette recommandation répondrait au besoin d'éliminer l'inégalité d'accès aux traitements approuvés d'une province ou d'un territoire à l'autre, problème dont les ramifications s'inscrivent clairement dans le mandat du Comité de travail national sur les placebos. Nous estimions en outre que les difficultés liées à la mise en ouvre de cette recommandation n'ont aucune incidence sur nos autres recommandations.

   Le débat sur l'acceptabilité éthique de l'utilisation du placebo comme produit de comparaison dans l'essai clinique porte souvent sur la disponibilité des traitements efficaces reconnus pour la maladie à l'étude. Lorsque ces traitements sont accessibles pour une fraction seulement de la population en raison de leur coût, la question de savoir s'il est acceptable d'inviter des personnes qui n'ont pas les moyens de payer le traitement efficace reconnu à participer à l'essai contrôlé par placebo d'un nouveau traitement peut provoquer un vif débat éthique.

   Il s'agit d'une question éthique complexe, qui est le plus souvent abordée dans le cadre d'études internationales. Cependant, les divergences qui existent entre les provinces canadiennes quant à l'accès aux traitements approuvés en raison de leurs coûts peuvent créer des situations similaires. Un formulaire national canadien pourrait éliminer ces divergences. Ainsi, on favoriserait une uniformité accrue des questions éthiques sur lesquelles les comités d'éthique de la recherche doivent se pencher lorsqu'ils évaluent l'acceptabilité des essais contrôlés par placebo se déroulant dans plusieurs centres au Canada.

6. Un document d'orientation sur les enjeux liés aux essais cliniques contrôlés par placebo devrait être rédigé à l'intention des comités d'éthique de la recherche.

   Le Groupe consultatif interagences en éthique de la recherche (GER) ayant été investi d'un mandat de gouvernance à l'égard de l'EPTC, qui comprend notamment la responsabilité « d'en encadrer son évolution et son interprétation et les implications éducatives, et d'en faire la promotion et la mise en oeuvre »¹⁰³, il devrait, avec l'aide de Santé Canada, rédiger un document d'orientation qui serait communiqué à tous les comités canadiens d'éthique de la recherche afin qu'ils s'en servent pour évaluer les essais cliniques. Ce document d'orientation, tout en tenant compte à la fois des normes internationales et nationales, identifierait les questions primordiales que doivent se poser les comités d'éthique de la recherche dans l'évaluation de la valeur scientifique et éthique des essais cliniques. Même si l'approche de « l'arbre de décision » présentée dans la Directive CIH E 10 serait difficile à mettre en oeuvre, un ensemble de questions communes s'appliquant aux essais contrôlés par placebo pourrait être élaboré. Il serait trop simpliste d'attendre de « bonnes ou mauvaises » réponses à ces questions. Néanmoins, en s'assurant que chacune d'elles est étudiée au cours du processus d'évaluation, on pourrait espérer que les décisions soient fondées sur des ensembles de données communs et que leurs motifs soient exprimés clairement.

   Le Groupe consultatif interagences en éthique de la recherche (GER) devrait envisager certaines révisions au chapitre 7 de l'Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains, afin d'en faciliter la mise en ouvre en tant que modification canadienne à la Directive CIH E-10 par Santé Canada.

Ces modifications régleraient certaines des difficultés d'interprétation que posent la formulation et la position de l'Énoncé de politique des trois Conseils en tant qu'encadrement normatif possible pour l'évaluation de tous les essais contrôlés par placebo menés au Canada. Actuellement sous l'égide du GER, l'Énoncé de politique des trois Conseils offre un cadre qui peut se prêter à l'évaluation scientifique et éthique de toute recherche impliquant des êtres humains au Canada, y compris les essais contrôlés par placebo. Toutefois, pour l'instant, rien n'oblige à utiliser ce cadre en dehors des établissements qui reçoivent du financement des IRSC, du Conseil de recherches en sciences humaines du Canada (CRSH) et du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG). En tant que fondement pour l'élaboration d'une politique nationale canadienne sur l'évaluation des essais contrôlés par placebo, l'Énoncé de politique des trois Conseils semble le plus intéressant, car il représente une perspective nationale sur l'éthique de la recherche, en plus d'être la norme requise pour l'évaluation éthique dans la plupart des centres universitaires canadiens. Il est en outre doté d'un organisme de surveillance déjà établi, dont le mandat comprend la mise à jour des politiques en fonction de la modification des normes éthiques à l'échelle nationale et internationale.

Il est généralement reconnu que des efforts considérables ont été consacrés à l'élaboration de l'Énoncé de politique des trois Conseils. Cependant, il est clair que la formulation actuelle du chapitre 7 suscite quelque mécontentement. En fait, ce sont les incohérences perçues entre les termes du chapitre 7 de l'Énoncé de politique des trois Conseils et ceux de la Directive CIH E-10 qui ont motivé en partie la création du Comité de travail national sur les placebos. Il faut par ailleurs s'attendre à des différences entre ces documents puisque la Directive CIH E-10 et l'Énoncé de politique des trois Conseils représentent des points de vue différents (industrie et responsables de la réglementation, scientifiques et éthiciens) et ont des applications différentes (harmonisation des processus réglementaires internationaux, protection des sujets de recherche humains au Canada).

Le chapitre 7 de l'Énoncé de politique des trois Conseils précise : « D'une façon générale, les chercheurs cliniques qui réalisent des projets en vue d'obtenir d'organismes de réglementation des autorisations pour des médicaments devraient aussi se conformer aux principes directeurs de l'International Conference on Harmonization (ICH) élaborés par les États Unis, l'Europe et le Japon et adoptés par le Canada¹⁰⁴ ». Malgré les différences entre les deux documents, l'un renvoie à l'autre.

Il importe de reconnaître que Santé Canada peut adopter l'Énoncé de politique des trois Conseils comme encadrement normatif de l'évaluation des essais cliniques contrôlés par placebo sans compromettre la conformité du Canada aux lignes directrices de la CIH. [TRADUCTION] « [L']adoption, [la] mise en ouvre et [la] mise à jour des directives de la CIH » par Santé Canada prévoient l'utilisation d'un addendum si Santé Canada « ou l'industrie/les parties intéressées jugent que ces directives manquent de clarté et/ou de précision »¹⁰⁵. Cependant, l'introduction du chapitre 7 de l'Énoncé de politique des trois Conseils dans sa forme actuelle comme addendum à la Directive CIH E-10 pourrait se révéler difficile.

D'aucuns voient l'Énoncé de politique des trois Conseils comme un document « souple » qui permet toute une gamme d'interprétations des politiques sur l'emploi des placebos. D'autres le considèrent comme un document assez rigide, qui interdit l'utilisation des placebos sauf dans quelques circonstances exceptionnelles. Ces divergences d'opinion étaient évidentes dans les exposés et les discussions de la Conférence nationale sur l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques ¹⁰⁶. Toutefois, de tels commentaires ne visent pas seulement l'Énoncé de politique des trois Conseils. La récente révision de la Déclaration d'Helsinki et la « Note explicative » subséquente ont suscité les mêmes remarques¹⁰⁷.

L'un des problèmes qui a été soulevé quant à l'adoption de l'Énoncé de politique des trois Conseils comme norme nationale pour l'examen des essais contrôlés par placebo concerne l'importance accordée au concept de l'« équilibre clinique »¹⁰⁸. En particulier, l'énoncé actuel du chapitre 7 selon lequel « Ce concept d'équilibre clinique signifie que les experts du milieu médical doutent sincèrement des mérites thérapeutiques comparés reliés à chaque groupe participant à un essai clinique¹⁰⁹ » pourrait ne pas sembler clair à tout le monde. Quoique certains prétendent en comprendre parfaitement le sens, d'autres ne sont pas du même avis.

Il est possible d'en faire une interprétation excessivement restrictive, non conforme à la plupart des positions actuelles de l'analyse éthique du risque dans le cadre de la recherche clinique. S'il est vrai que le concept d'équilibre défini par Freedman (B. Freedman, "Equipoise and the ethics of clinical research". New England Journal of Medicine, 1987; 317:141-145) est intégré à la majorité des lignes directrices internationales (voir les références transmises par Weijer au NBAC et au CIOMS), l'importance accordée à l'emploi de cette expression comme le « fondement moral » de l'examen des essais cliniques au Canada, en l'absence d'une définition plus limpide, peut être considérée par certains comme une approche unique des considérations éthiques des essais cliniques^{110 111}.

D'un point de vue réglementaire, l'importance accordée à l'utilisation du concept mal défini de l'« équilibre clinique » dans l'Énoncé de politique des trois Conseils et l'absence de cette expression dans la plupart des lignes directrices internationales, comme la Déclaration d'Helsinki, peuvent être problématiques. Encore une fois, si cette expression et son application dans le processus d'évaluation éthique étaient mal comprises, on pourrait conclure à tort que l'examen éthique des essais cliniques au Canada n'est pas conforme aux règles d'éthique internationales actuelles. Il ne s'agit pas de supprimer l'expression « équilibre clinique » dans l'Énoncé de politique des trois Conseils, mais de clarifier davantage le fondement moral de l'évaluation éthique des essais cliniques à la section A du Chapitre 7 de l'Énoncé de politique des trois Conseils¹¹². La modification suggérée visant la reformulation de la règle 7.4 de l'Énoncé de politique des trois Conseils est présentée au Chapitre 8, Recommandations.

Tableau 7.1 : Document d'orientation

Questions proposées

Un document d'orientation préparé conjointement par Santé Canada et par le Groupe consultatif interagences en éthique de la recherche (GER) pourrait intégrer des éléments de la Directive CIH : BPC et de l'Énoncé de politique des trois Conseils, tout en contribuant à augmenter la cohérence tant au sein du processus d'évaluation des comités d'éthique de la recherche et du processus d'examen réglementaire qu'entre ces processus. Même si l'approche de « l'arbre de décision » présentée dans la Directive CIH E-10 serait difficile à réaliser, un ensemble de questions communes s'appliquant aux essais contrôlés par placebo pourrait être élaboré. Il serait trop simpliste d'attendre de « bonnes ou mauvaises » réponses à ces questions. Néanmoins, en s'assurant que chacune d'elles est étudiée au cours du processus d'évaluation, on pourrait espérer que les décisions soient fondées sur des ensembles communs de données et que leurs motifs soient exprimés clairement.

1. Des traitements approuvés sont-ils offerts pour la population et l'affection cibles et, le cas échéant, quelle en est l'efficacité reconnue (notons que la disponibilité des traitements approuvés n'est pas la même chose que la « norme de diligence »)?
2. Le rapport risque-avantage pour le patient ou le participant pris individuellement serait-il optimisé dans un essai contre un produit actif?
3. Un essai de supériorité contre un produit actif serait-il réalisable (c'est-à-dire, peut-on s'attendre raisonnablement à ce que le traitement expérimental soit meilleur que le traitement efficace reconnu)?
4. Les études existantes font-elles ressortir une « constance d'effets » suffisante des traitements disponibles pour considérer des essais d'équivalence ou de non-infériorité contre un produit actif comme une preuve suffisante d'efficacité (par exemple, aux fins de l'approbation réglementaire)? (notons que si l'on emploie un produit actif au lieu d'un placebo, le plan d'étude de l'essai doit permettre d'estimer raisonnablement l'efficacité du produit de comparaison actif.)
5. Si l'objectif du placebo est l'insu, quelle est la probabilité que la procédure de l'insu puisse être maintenue ou qu'elle soit nécessaire pour démontrer l'efficacité du traitement (par exemple, si le résultat principal est la mortalité, l'insu est-il pertinent)?
6. De quelle façon les traitements disponibles contribuent-ils à la « norme de diligence » pour l'affection à l'étude?
7. S'il existe une norme de diligence pour l'affection à l'étude, comprend-elle la non administration des traitements disponibles? Dans l'affirmative, dans quelles circonstances (par exemple, dans des sous-populations ou dans des délais précis, ou à la condition qu'une surveillance étroite des symptôme soit exercée)?
8. Les processus d'étude (par exemple, le suivi de chacun des sujets, la sortie anticipée, la surveillance de la sûreté de toutes les données et la production de rapports à ce sujet) représentent-ils une norme de diligence raisonnable pour tous les sujets?
9. Tous les sujets recevront-ils le traitement efficace reconnu (s'agit-il d'un « essai d'appoint » comportant un groupe placebo)?
10. Les participants à l'étude sont-ils tenus d'interrompre un traitement auquel ils réagissent de façon satisfaisante (de l'avis des sujets ou du clinicien qui les soigne) afin de prendre part à l'étude?
11. Quelles sont les conséquences de l'interruption ou de la non-administration des médicaments disponibles?
12. Le refus des médicaments disponibles est-il courant?
13. Une étude à laquelle ne participent que des personnes qui refusent les médicaments disponibles serait-elle scientifiquement valide, et une telle étude limiterait-elle les indications approuvées pour le traitement si l'étude en démontrait l'efficacité avec succès?
14. Le rapport risque-avantage de l'essai est-il tel que le refus éclairé d'un patient de prendre les médicaments disponibles suffise à justifier sa participation à un essai contrôlé par placebo?
15. La prise de décision éclairée et autonome des sujets éventuels concernant leur participation à un essai contrôlé par placebo peut-elle être garantie (c'est-à-dire, les méthodes de recrutement sont-elles adéquates et recrute-t-on les sujets appropriés)?
16. L'utilisation d'un placebo dans l'étude est-elle clairement évidente pour les participants éventuels (par exemple, dans le titre de l'étude)?
17. Le concept du placebo, les raisons de son utilisation et ses risques et avantages possibles sont-ils adéquatement expliqués dans le formulaire de consentement éclairé?

Haut de la page

---

8. Recommandations et enjeux non résolus

Le Comité de travail national sur les placebos (CTNP) a réalisé des progrès considérables au cours des discussions sur l'utilisation des placebos dans les essais cliniques. Il est parvenu à un consensus à propos de certains des principes sur lesquels devrait s'appuyer, ou continuer de s'appuyer, la politique canadienne sur les placebos. Cependant, l'exercice a été ardu, compte tenu des nombreuses divergences d'opinions au sein du Comité. Cela dit, il est particulièrement important de souligner que le CTNP a longuement débattu de la question, en tenant rigoureusement compte des commentaires contenus dans les rapports des consultations menées auprès des parties intéressées et de la population. Bref, ces discussions ont aidé le Comité à extraire les éléments des recommandations qui, à son avis, contribuent à l'avancement du débat sur les placebos, tant à l'échelle nationale qu'internationale. Ce chapitre présente les principes et les recommandations qui ont fait l'objet d'un consensus au sein du Comité. Il présente également les questions sur lesquelles le Comité n'a pas atteint un consensus.

Ces recommandations ont été élaborées selon le processus suivant. Les 5 et 6 mai 2003, les membres du CTNP se sont réunis, et chaque sous-comité a présenté les modifications apportées au chapitre dont il avait la responsabilité, ainsi que ses recommandations. Le CTNP a par la suite passé en revue chacune des recommandations. Trois situations étaient possibles : 1) tous les membres étaient d'accord avec la formulation de la recommandation, et cette recommandation a alors été transférée du chapitre dont elle faisait partie initialement au chapitre 8 en tant que recommandation du CTNP; 2) tous les membres étaient d'accord que les enjeux/préoccupations ne pouvaient être réglés pour le moment et devaient être examinés d'une manière plus approfondie à plus grande échelle, et la recommandation a alors été insérée dans le chapitre 8 comme enjeu non résolu; enfin, 3) certains membres du CTNP n'étaient pas d'accord avec la recommandation telle qu'elle était libellée, et cette recommandation est restée dans le chapitre dans lequel elle avait été énoncée initialement, et son statut de recommandation du sous comité a été maintenu. Le CTNP s'est réuni de nouveau les 12 et 13 février 2004 pour confirmer les recommandations et enjeux non résolus susmentionnés.

Les opinions exprimées dans le présent chapitre n'engagent ni Santé Canada ni les IRSC, mais sont celles des membres du CTNP. Les deux membres d'office n'avaient pas droit de vote au sein du comité; leur rôle étant plutôt de veiller à l'application de la procédure établie, de fournir des connaissances d'expert et de représenter leurs organisations fédérales.

Ce chapitre présente les domaines de consensus qui ont inspiré les recommandations (dont certaines sont apparentées à des principes et d'autres sont de nature administrative), de même que certains enjeux qui n'ont pas été résolus. Dans ce dernier cas, des commentaires favorables et défavorables sont présentés pour illustrer les difficultés associées à cette question particulière.

A. Domaines de consensus

1. Énoncés de principes

Les principes énumérés ci-dessous sont généralement acceptés par diverses disciplines de recherche.

• Respect de la dignité humaine
• Respect du consentement libre et éclairé
• Respect des personnes vulnérables
• Respect de la vie privée et de la confidentialité
• Respect de la justice et de l'intégration
• Réduction au minimum du risque de préjudice
• Optimisation des avantages

Les conséquences de l'adhésion à ces principes sont les suivantes :

• la recherche doit fournir de l'information utile pour informer les patients, les scientifiques, les responsables de la réglementation, les cliniciens et les autres parties intéressées de l'efficacité des interventions médicales;
• l'utilisation des placebos demeure solidement ancrée dans l'obligation fiduciaire des médecins (chercheurs cliniciens) à l'égard des patients, tel qu'énoncé à l'article 3 de la Déclaration d'Helsinki;
• l'accès à toute l'information disponible est essentiel :
  • pour les sujets, afin de leur permettre de donner un consentement éclairé;
  • pour les comités d'éthique de la recherche, les scientifiques et les responsables de la réglementation, pour les aider à évaluer les essais.

2. Préambule

Le Comité de travail national sur les placebos convient de la nécessité de clarifier l'encadrement normatif canadien régissant l'utilisation des placebos dans les essais cliniques. Le comité appuie l'adoption d'une politique claire et cohérente. Le consensus n'a cependant pas encore été atteint sur tous les aspects de l'encadrement normatif le mieux adapté au Canada.

3. Recommandations du CTNP

Le CTNP reconnaît qu'en règle générale, les sujets de recherche du groupe témoin d'un essai portant sur une intervention diagnostique, thérapeutique ou préventive devraient recevoir un traitement efficace reconnu.

Utilisation du traitement efficace reconnu

Selon le CTNP, le traitement efficace reconnu est défini pour un groupe précis de personnes atteintes d'une affection particulière, au terme de l'examen de la totalité de la preuve provenant soit :

1. de la recension systématique des essais contrôlés randomisés évaluant les résultats pertinents pour le patient et réalisés dans cette population (même s'il n'y a qu'un seul essai). Dans la plupart des cas, toute preuve fondée sur des critères de substitution n'est pas acceptée comme preuve du traitement efficace reconnu.
2. de la preuve « tout ou rien » lorsque, dans le cas d'une maladie universellement mortelle, la survie fait suite au traitement; ou lorsqu'un état morbide est entièrement éliminé suite au traitement.

Il est possible que, dans certaines circonstances, il existe un traitement efficace reconnu en l'absence de a) et b) ci dessus.

• Traitement normalisé et traitement couramment dispensé

Les expressions « traitement normalisé » et « traitement couramment dispensé » devraient être retirées de l'Énoncé de politique des trois Conseils. Ces expressions ne figurent pas dans les lignes directrices internationales et donnent lieu à des difficultés d'interprétation. Nous recommandons comme solution de rechange, l'usage de l'expression « traitement efficace reconnu ».

Le CTNP recommande de réviser la règle 7.4 du chapitre 7 de l'Énoncé de politique des trois Conseils et de l'utiliser à titre d'addendum canadien à la Directive CIH E-10.

Projet de modification à la règle 7.4 de l'Énoncé de politique des trois Conseils

La règle 7.4 devrait être modifiée de la façon suivante :

« De façon générale, lorsqu'il existe un ou plusieurs traitement(s) efficace(s) reconnu(s) pour la population et l'indication à l'étude, la conception d'un essai clinique portant sur un nouveau traitement devrait faire appel à un produit de comparaison actif, reconnu.» De plus,

« Le contrôle par placebo est acceptable dans les cas suivants :

1. il n'existe pas de traitement efficace reconnu pour la population et pour l'indication à l'étude;
2. les preuves existantes remettent sérieusement en question les avantages thérapeutiques nets des traitements disponibles;
3. les patients sont réfractaires aux traitements disponibles en raison de traitements antérieurs ou d'antécédents médicaux connus;
4. l'étude comporte l'ajout d'un nouveau traitement expérimental aux traitements efficaces reconnus (traitement efficace reconnu + nouveau traitement, comparé à traitement efficace reconnu + placebo);
5. les patients estiment que leur réaction aux traitements efficaces reconnus pour leur affection ne répond pas à leurs attentes*;
6. les patients ont précédemment refusé les traitements efficaces reconnus pour leur affection »*
   

* En ce qui concerne les paragraphes e) et f), la détermination de la satisfaction liée à la réaction au traitement et la détermination du refus du traitement doivent avoir eu lieu en dehors du contexte de recrutement pour l'essai clinique et avant que le sujet éventuel soit invité à participer à l'essai, en veillant à documenter ces faits suivant une méthode normalisée. Dans ces conditions, les sujets d'étude ne seraient pas nécessairement considérés comme « réfractaires » aux traitements en usage puisque le choix d'interrompre les traitements en usage serait fondé sur leurs propres opinions et valeurs, et non sur celles des cliniciens chargés de les soigner. En soi, l'approbation réglementaire du traitement à l'étude ne serait pas nécessairement limitée.

B. Enjeux non résolus

Plusieurs concepts ont été utilisés pour évaluer l'éthique des essais contrôlés par placebo, soit le risque de préjudice, l'équilibre clinique et l'obligation fiduciaire. Certains documents de réglementation utilisent le concept de risque de préjudice; d'autres, l'équilibre clinique ou l'obligation fiduciaire. Cette dichotomie est la question principale qui sous tend le débat sur l'utilisation des placebos dans les essais cliniques. Les enjeux non résolus par les membres du comité témoignent de cette dichotomie. Un certain nombre d'enjeux demeurent effectivement sans solution, par exemple la question de savoir s'il existe d'autres circonstances où il est acceptable d'utiliser des placebos dans les essais cliniques. Comme nous l'avons mentionné précédemment dans cette section du rapport, le CTNP a atteint un consensus et fait des recommandations quant aux circonstances particulières où il est acceptable d'utiliser des placebos à des fins de comparaison dans les essais cliniques.

Abstraction faite des situations (a à f) prévues dans la règle 7.4 au sujet desquelles le comité a atteint un consensus, il y a quatre situations qui n'ont pu faire l'objet d'un consensus. Voici une description de ces situations, accompagnée d'opinions favorables et défavorables.

1. Traitement d'affections « bénignes »

L'utilisation du contrôle par placebo est acceptable lorsque la non-administration d'une intervention efficace reconnue, pour une affection bénigne, exposerait les sujets, tout au plus, à un malaise temporaire ou aurait pour effet de retarder le soulagement des symptômes?

Opinions favorables

• Les essais contrôlés par placebo sont acceptables parce que l'éthique ne devrait pas se préoccuper d'un risque négligeable.
• Les patients devraient avoir la possibilité de participer à un essai, s'ils le souhaitent.
• Les essais contrôlés par placebo sont nécessaires pour mesurer la sensibilité du test.

Opinions défavorables

• Il n'y a pas d'accord sur la définition d'affection « bénigne ».
• Les essais contrôlés par placebo minent l'obligation de diligence des médecins à l'égard des patients en exposant ces derniers à un traitement dont l'inefficacité est avérée.
• Il faudrait d'abord définir le niveau de risque acceptable.
• La comparaison du nouveau traitement au placebo ne présente aucun intérêt.

2. Essais cliniques de premières phases

Les essais contrôlés par placebo sont acceptables dans le cadre d'essais de phase II dans certaines circonstances autres que celles susmentionnées.

Opinion favorable

• L'essai contrôlé par un produit actif est généralement de plus grande envergure que l'essai contrôlé par placebo. Par conséquent, l'essai contrôlé par un produit actif, aux premiers stades de la mise au point d'un médicament, signifie qu'un plus grand nombre de patients sont exposés à un traitement expérimental. Le nombre de personnes exposées au risque pourrait être réduit au minimum lors d'un essai contrôlé par placebo.

Opinion défavorable

• S'il est conduit avec des sujets recrutés conformément aux dispositions c, e et f de la règle 7.4 (version révisée) susmentionnées, l'utilisation du placebo serait acceptable dans les essais de phase II.

3. Refus libre et éclairé du traitement efficace reconnu

Il est acceptable de mener des essais contrôlés par placebo lorsque les patients ont exprimé un refus libre et éclairé du traitement efficace reconnu dans le cas d'une affection pour laquelle les patients refusent généralement d'être traités et que la non-administration de ce traitement ne provoquera ni souffrance excessive, ni risque de préjudice irréversible, de quelque importance qu'ils soient.

Opinion favorable

• Le patient dûment informé devrait avoir le droit de refuser le traitement efficace reconnu sous réserve de ces conditions.

Opinion défavorable

• Il est difficile de définir l'expression « souffrance excessive ».
• L'utilisation de l'expression « risque d'inconvénients irréversibles, de quelque importance qu'ils soient » fixe l'ampleur du préjudice nécessaire à un seuil trop bas pour que l'autonomie du patient soit favorisée.

4. Contraintes liées aux coûts ou aux difficultés d'approvisionnement du traitement efficace reconnu

Il est approprié de mener des essais contrôlés par placebo dans des circonstances où les traitements efficaces reconnus ne sont pas accessibles à la population à l'étude en raison de leur coût ou d'un approvisionnement limité.

Cette question est présentement traitée dans l'Énoncé de politique des trois Conseils et dans le document du CIOMS, mais non dans la Directive CIH E-10. Cependant, le CTNP n'a pu exprimer aucun point de vue à ce sujet en raison du manque de temps.

C. Recommandations d'ordre administratif

En raison de la complexité des exigences réglementaires et de l'accroissement de la charge de travail, il est de plus en plus difficile pour les comités d'éthique de la recherche d'assumer les responsabilités qui leur sont confiées. En raison du degré variable de compétences scientifiques et de connaissances éthiques dans les centres qui évaluent et approuvent les essais cliniques, la justesse et la cohérence de la prise de décision font l'objet de préoccupations. Le CTNP a discuté de nombre de ces problèmes et des facteurs qui y contribuent, et il a atteint un consensus au sujet d'un certain nombre de mesures correctrices qui devraient être mise en oeuvre à l'échelle nationale. Les recommandations suivantes témoignent de ce consensus.

Le Comité de travail national sur les placebos fait les recommandations suivantes :

1. Tous les protocoles de recherche présentés à Santé Canada (par exemple, dans le cadre du processus de demande d'essai clinique) et/ou à un comité d'éthique de la recherche devraient inclure :
   • une justification du plan de l'étude (supériorité, non-infériorité, équivalence) et du choix du produit de comparaison (produit actif ou placebo, en fonction de motifs scientifiques et éthiques);
   • une recension systématique des données existantes relatives au nouveau traitement expérimental et des traitements efficaces reconnus, suffisante pour justifier le plan de l'étude.

   Actuellement, dans un grand nombre de cas, il n'est pas possible d'effectuer une recension systématique exhaustive des données d'essais contrôlés, et ce, parce qu'il est impossible de déterminer le nombre d'essais contrôlés réalisés, d'avoir accès à des données complètes provenant d'essais ayant fait l'objet de publications et à quelque donnée que ce soit provenant d'essais n'ayant pas fait l'objet de publications.

2. Afin de faciliter la recension systématique exhaustive des données d'essais contrôlés, il faudrait réviser les politiques et les règlements de Santé Canada pour permettre aux chercheurs et aux comités d'éthique de la recherche d'avoir accès à tous les protocoles et données cliniques sur les essais soumis au gouvernement, conformément aux principes de traitement équitable de l'information concernant la protection des données personnelles. Santé Canada devrait en outre aider à obtenir des données additionnelles du promoteur ou du fabricant, au besoin.
3. Santé Canada devrait faire tous les efforts possibles pour faciliter l'élaboration d'un registre international exhaustif des essais, dans les plus brefs délais.
4. Les patients devraient savoir que toute l'information déposée par le promoteur de l'essai clinique et accessible au comité d'éthique de la recherche doit leur être rendue disponible par le chercheur principal. Ils devraient également savoir qu'ils ont le droit de recevoir tous les renseignements qui pourraient influencer leur décision de participer à un essai.
5. Il faudrait mettre à la disposition du participant à la recherche un « défenseur des droits des patients », libre de tout conflit d'intérêts et avec lequel le participant pourrait discuter de tout aspect lié à sa participation à la recherche.
6. Une fonction de surveillance de la sécurité, adaptée au niveau de risque et indépendante tant du chercheur que du promoteur, devrait être établie pour tous les essais randomisés, y compris les essais contrôlés par placebo. Actuellement, cette fonction n'existe pas toujours.
7. Un cadre national régissant tous les comités d'éthique de la recherche devrait être établi pour favoriser la cohérence de l'examen scientifique et éthique des essais contrôlés par placebo. Ce cadre de gouvernance contribuerait à faire en sorte que les comités d'éthique de la recherche soient libres de tout conflit d'intérêts, aient une composition soit conforme aux normes de nomination actuellement acceptées, disposent des ressources nécessaires à l'appui du processus d'examen et appliquent les normes nationales en vigueur pour l'évaluation et l'approbation de tous les essais cliniques, y compris des essais contrôlés par placebo.
8. Santé Canada devrait préparer et publier un document définissant clairement les critères d'autorisation d'un produit thérapeutique aux fins d'un essai clinique, notamment aux fins d'un essai contrôlé par placebo lorsqu'il existe un traitement efficace reconnu.
9. Un document d'orientation éducatif devrait être élaboré par Santé Canada et les IRSC, et distribué à tous les comités d'éthique de la recherche du pays. Ce document énumérerait les principales questions que doit se poser le comité d'éthique de la recherche dans l'évaluation de la valeur scientifique et de l'acceptabilité éthique des essais cliniques. Les questions devraient être formulées de manière à tenir compte à la fois des normes et des politiques nationales et internationales.

Haut de la page

---

9. Conclusion/Prochaines étapes

L'Initiative nationale sur les placebos a été une tribune formidable pour les échanges intellectuels avec les parties intéressées et la population. Nous avons discuté des questions importantes de l'avancement des connaissances scientifiques et de la protection des participants aux recherches. Nous présenterons nos recommandations à Santé Canada en espérant qu'elles seront rapidement traduites en actes concrets, dans l'intérêt de tous les Canadiennes et Canadiens. Nous reconnaissons, bien sûr, la difficulté, en particulier, de donner suite aux recommandations de nature administrative.

Haut de la page

---

Annexe 1

Patricia Huston

A. Mise au point et réglementation des médicaments cliniques

La mise au point d'un médicament est un processus long et complexe. Les « drogues nouvelles »¹¹³ sont généralement élaborées sur de nombreuses années par des sociétés pharmaceutiques multinationales, en fonction de recherches effectuées partout dans le monde. Au Canada, la réglementation des drogues nouvelles et la réglementation des essais de drogues nouvelles sur des humains relèvent des compétences de la Direction générale des produits de santé et des aliments de Santé Canada, aux termes de la Loi sur les aliments et drogues et de son Règlement¹¹⁴. La présente rubrique offre un survol du processus de développement d'un médicament et de la structure de réglementation de Santé Canada pour assurer l'innocuité et la validité scientifique des médicaments et de leur méthode d'élaboration.

B. Processus de développement du médicament

On découvre des médicaments nouveaux de bien des manières différentes, notamment par la purification de remèdes à base de plantes, par des tests en laboratoire et par des simulations informatisées. La plupart des médicaments expérimentaux ne sont jamais commercialisés. L'expérience démontre que sur mille nouvelles substances chimiques évaluées en vue d'une utilisation chez l'humain, une seule sera mise sur le marché.

Il existe une très grande incertitude dès que l'on envisage l'utilisation chez l'être humain d'une substance chimique nouvelle. Pour gérer cette incertitude, on adopte une approche prudente et graduelle. On mène d'abord des études in vitro, ou en laboratoire. Si l'on constate des résultats prometteurs, on réalise alors des études sur de petits animaux, et si ces dernières sont fructueuses, on entreprend des études sur de plus grands animaux. Les expériences sur des animaux servent à déterminer les effets du médicament, y compris les effets salutaires possibles et le seuil de toxicité. Elles aident aussi à déterminer comment le médicament est absorbé, distribué dans l'organisme, métabolisé et excrété. Si tout s'annonce bien, ces données servent à planifier les premiers essais sur des êtres humains. Les expériences sur des animaux ne sont ni réglementées ni examinées par Santé Canada, mais elles sont évaluées par des comités institutionnels de protection des animaux pour s'assurer qu'elles respectent les lignes directrices en matière de soins des animaux produites par le Conseil canadien de protection des animaux¹¹⁵.

Phases des essais sur des êtres humains

Lorsque l'information de base sur le nouveau médicament a été réunie chez des animaux et que le médicament offre des signes acceptables d'innocuité et des perspectives intéressantes, les essais sur des êtres humains peuvent alors commencer. L'approche logique et graduelle employée dans le développement de médicaments destinés aux humains consiste à exposer d'abord au médicament un petit nombre de sujets en bonne santé afin de rassembler des données qui appuieront la conduite sur une plus grande échelle d'essais cliniques plus concluants. Il y a en général quatre étapes dans la mise au point d'un médicament¹¹⁶.

Essais de phase I

Les essais de phase I ou de « pharmacologie humaine » mettent à l'épreuve la substance chimique nouvelle (aussi appelée « drogue nouvelle de recherche ») pour la première fois chez des humains. Les données animales servent à établir la dose initiale. Les objectifs de ces essais consistent à évaluer l'innocuité (effets indésirables), à déterminer la pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme et élimination) et à estimer l'activité du médicament. Les essais de phase I font généralement appel à des adultes en bonne santé, qui sont rémunérés pour participer aux essais.

Essais de phase II

Les essais de phase II ou d'« exploration thérapeutique » examinent l'emploi d'un médicament expérimental dans un but précis ou pour une indication particulière (par exemple, le traitement de l'hypertension chez les adultes). Ils sont habituellement de courte durée et touchent une population de sujets réduite et bien définie, et peuvent aussi vérifier divers résultats cliniques. Les essais de phase II, III et IV font généralement appel à des patients volontaires.

Essais de phase III

Les essais de phase III, dits « essais de confirmation thérapeutique » ou « essais clés », sont généralement des études de grande envergure bien contrôlées, conçues pour établir le profil d'efficacité et d'innocuité d'un médicament de recherche selon un usage précis dans une population précise.

Essais de phase IV

Les essais de phase IV, soit les essais d'« usage thérapeutique » ou les « essais cliniques promotionnels », débutent après l'approbation du médicament. Ces essais comprennent des études contre témoin actif ainsi que des études épidémiologiques et pharmacoéconomiques. Ils contribuent à rehausser les connaissances sur le médicament et sur ses conditions d'emploi idéales après l'approbation réglementaire.

Le développement d'un médicament est une activité itérative, dans laquelle chaque étape ou phase offre des données et des preuves qui servent dans la phase suivante. Les phases ne suivent d'ailleurs pas toujours le même ordre. Les études représentent souvent une combinaison de phases, par exemple les essais combinant les phases I et II, ou II et III. Il est également possible, une fois la phase III terminée, que les promoteurs retournent aux essais des phases I ou II pour tenter d'expliquer une caractéristique inattendue découverte en cours d'élaboration du médicament, pour évaluer le médicament dans d'autres groupes d'âge ou sous populations ou pour découvrir d'autres indications et conditions d'emploi. L'essai contrôlé peut être mené durant n'importe quelle phase, mais il se déroule généralement au cours de la phase II ou III.

Réglementation des médicaments par Santé Canada

Le but ultime du développement des médicaments est de mettre en marché un médicament. La réglementation des médicaments demeure la responsabilité exclusive de Santé Canada en vertu des dispositions de l'article C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues. Il existe donc des règlements sur les essais cliniques qui évaluent les essais avant leur réalisation¹¹⁷, et des règlements sur les médicaments nouveaux qui évaluent les résultats de ces essais (ainsi que d'autres données) pour déterminer l'opportunité de mettre un médicament sur le marché canadien¹¹⁸. Le secteur de Santé Canada chargé de mener ces évaluations fait partie de la Direction générale des produits de santé et des aliments et englobe la Direction des produits thérapeutiques, la Direction des produits biologiques et thérapies génétiques ou la Direction des matériels médicaux, selon le type d'agent thérapeutique.

Santé Canada participe à la Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques relatives à l'homologation des produits pharmaceutiques à usage humain (CIH). La CIH comprend des organismes de réglementation et des experts de l'industrie pharmaceutique qui collaborent ensemble à l'élaboration d'exigences et de lignes directrices techniques pour la mise au point et l'approbation des médicaments. Cette harmonisation a pour objectif une « utilisation encore plus économique des ressources humaines, animales et matérielles et l'élimination des retards inutiles dans l'élaboration et la disponibilité mondiales de nouveaux médicaments, tout en maintenant des mesures de protection de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité, et des obligations réglementaires de protection de la santé publique »¹¹⁹.

2a. Examen réglementaire des essais cliniques

Aucun essai clinique de médicament expérimental ne peut avoir lieu au Canada sans avoir satisfait à la condition de l'examen réglementaire de Santé Canada.

L'objet de l'examen réglementaire n'est pas d'« approuver » la conception de l'essai, mais plutôt d'autoriser le promoteur (le plus souvent le fabricant de produits pharmaceutiques) à procurer le médicament au chercheur aux fins de l'essai. Dans tous les essais examinés par Santé Canada, un médicament est utilisé selon un usage auparavant non approuvé. Cela peut correspondre à des essais de médicaments expérimentaux en phase I, II ou III, ou à des médicaments approuvés pour de nouveaux usages. Santé Canada n'autorise pas l'utilisation des médicaments pour les essais de phase IV car ceux ci portent sur des médicaments qui sont déjà sur le marché et qui sont mis à l'essai pour des indications approuvées.

Santé Canada a à sa disposition des équipes complètes de médecins et de scientifiques titulaires de doctorats qui s'occupent à plein temps d'examiner les essais cliniques pour établir s'ils répondent aux conditions du Règlement et des lignes directrices réglementaires internationales fixées par la Conférence internationale sur l'harmonisation (CIH).

En vertu du Règlement, l'essai clinique ne peut pas être mené au Canada dans les circonstances suivantes :

• Il n'y a pas suffisamment de renseignements pour « évaluer l'innocuité et les risques de la drogue ou la sûreté et les risques de l'essai clinique » ou
• Il existe des motifs raisonnables de croire que :
  1. « l'utilisation de la drogue destinée à l'essai clinique met en danger la santé des sujets d'essai clinique ou celle d'autres personnes » (risque pour la sûreté)
  2. « l'essai clinique va à l'encontre de l'intérêt des sujets d'essai clinique
  3. les objectifs de l'essai clinique ne seront pas atteints »¹²⁰.

En outre, chaque lieu d'essai clinique doit recevoir l'approbation du CER.

Le Règlement établit que l'examen du CER et l'examen réglementaire sont tous deux nécessaires. Si un projet d'essai clinique n'est pas approuvé par un CER ou n'est pas autorisé par Santé Canada, les implications sont différentes. La sphère de compétence de tout CER est propre à un lieu d'essai clinique; celle de Santé Canada est nationale. Donc, si par exemple un essai n'est pas approuvé par un CER, il ne peut pas se dérouler dans ce lieu, et le promoteur, habituellement une société pharmaceutique, doit informer Santé Canada de ce refus¹²¹. Si l'essai obtient l'autorisation de Santé Canada et l'approbation du CER dans d'autres lieux, l'essai peut se dérouler aux lieux qui l'ont approuvé. Toutefois, si un essai n'est pas autorisé par Santé Canada, il ne peut pas être réalisé au Canada, peu importe le nombre de CER locaux qui l'ont approuvé.

En résumé, il incombe aux sociétés pharmaceutiques et aux établissements qui mettent un nouveau médicament à l'essai de choisir et de concevoir une méthodologie scientifiquement et éthiquement appropriée. Santé Canada ne donne pas mandat de suivre des méthodologies de recherche clinique précises. Cependant, il ne permettra pas la réalisation d'un essai au Canada si les renseignements sur l'innocuité sont insuffisants, si l'essai n'atteindra pas les objectifs de la recherche, s'il risque de mettre en péril la santé des sujets ou s'il va à l'encontre de l'intérêt supérieur des sujets.

Aucun règlement sur les essais cliniques ne porte précisément sur l'utilisation de placebos. Cependant, tous les essais contrôlés doivent satisfaire aux exigences du règlement sur les essais cliniques et des lignes directrices réglementaires internationales comme les bonnes pratiques cliniques décrites dans les lignes directrices de la CIH¹²². Autrement dit, Santé Canada n'autorise les essais contrôlés que lorsque les droits, la sûreté et le bien être des participants à la recherche sont assurés.

2b. Réglementation des médicaments au Canada

Le règlement stipule qu'aucune drogue nouvelle ne peut être vendue au Canada à moins que le fabricant n'ait déposé une Présentation de drogue nouvelle et reçu en retour un « avis de conformité » délivré par Santé Canada. La Présentation de drogue nouvelle contient tous les renseignements connus au sujet du nouveau médicament, notamment la liste détaillée de ses ingrédients et sa méthode de fabrication pour assurer l'efficacité, la pureté et la stabilité du médicament. Elle comprend les résultats de toutes les expériences sur des animaux et de tous les essais sur des êtres humains (phases I, II et III) menés à ce jour au Canada ou à l'étranger, de manière à établir l'innocuité et l'efficacité du médicament. Cela se traduit souvent par des centaines de volumes de données. Dans de nombreux services des Directions de Santé Canada, des médecins et scientifiques titulaires de doctorats sont affectés à temps plein à l'examen des présentations de drogues nouvelles. Ce processus d'examen dure environ un an.

Le Règlement n'exige pas que des essais cliniques soient menés au Canada pour déposer une Présentation de drogue nouvelle et ne précise pas non plus quel type d'essai il faut mener pour établir l'efficacité du produit. Il déclare qu'il doit y avoir des « preuves substantielles » et que ces preuves doivent être en rapport avec le mode d'emploi recommandé. Le mode d'emploi comprend l'indication (ou l'affection que le médicament est censé traiter), la population de patients, les contre indications (les cas où le médicament ne doit pas être employé), les mises en garde, les précautions, les effets indésirables, les interactions possibles, les doses recommandées et toute autre condition d'utilisation.

Une fois que les preuves de qualité, d'innocuité et d'efficacité du nouveau médicament sont examinées et jugées conformes aux exigences réglementaires, un avis de conformité est délivré. Cet avis signifie que l'évaluation a eu lieu et que l'on a conclu, d'après les renseignements fournis, que le médicament satisfait aux exigences réglementaires liées aux indications précisées dans la Présentation de drogue nouvelle. Ainsi, le médicament est approuvé pour une population donnée de patients et pour une affection précise. L'avis de conformité peut du reste être annulé en tout temps si de nouvelles preuves contestent la qualité, l'innocuité ou l'efficacité du médicament.

B. Le débat sur les placebos et les principaux acteurs - Thérèse Leroux

Voici une brève présentation des cinq principaux acteurs du débat sur l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques.

1. Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC)

En tant que premier organisme fédéral responsable de la recherche en matière de santé au Canada, les IRSC ont pour mission de favoriser « la promotion et l'exécution de projets de recherche - ainsi que l'aide à leur réalisation - qui satisfont aux normes internationales les plus élevées d'excellence et d'éthique scientifiques et qui portent sur tous les aspects du domaine de la santé, notamment la recherche biomédicale, la recherche clinique et la recherche sur les services et systèmes de santé, sur la santé des populations, sur les dimensions sociales et culturelles de la santé et sur les effets de l'environnement sur la santé »^123.

Comme condition préalable au financement, les universités signent un Protocole d'entente (PE) avec les trois principaux organismes subventionnaires fédéraux (les IRSC, le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNGC) et le Conseil de recherches en sciences humaines du Canada (CRSHC)). Le PE stipule que l'Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains (l'Énoncé de politique des trois Conseils) doit être respecté dans toute recherche menée avec des êtres humains sous leurs auspices (http://www.pre.ethics.gc.ca/francais/policystatement/policystatement.cfm). Le chapitre 7 de l'Énoncé de politique des trois Conseils contient des règles applicables aux essais cliniques, et la règle 7.4 énonce les critères d'acceptation de l'utilisation des placebos.

2. Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS)

Le CIOMS est un organisme international non gouvernemental sans but lucratif, établi conjointement par l'OMS et l'UNESCO en 1949. Il se compose de 48 organismes internationaux membres, représentant un grand nombre des disciplines biomédicales, et de 18 membres nationaux provenant surtout d'académies des sciences et de conseils de recherches médicales (http://www.cioms.ch/index.html). Le CIOMS a publié l'an dernier la mise à jour de son document concernant les expériences menées chez des sujets humains, International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects (Genève, 2002). La ligne directrice 11, Choice of control in clinical trials, porte précisément sur l'utilisation du placebo.

3. Santé Canada

Santé Canada est l'autorité fédérale responsable de la promotion et du maintien de la santé des Canadiens et des Canadiennes¹²⁴.

La Loi sur les aliments et drogues (L.R.C., ch. F-27) vise l'ensemble des aliments, médicaments, cosmétiques et instruments médicaux vendus au Canada, qu'ils soient fabriqués au Canada ou importés. La loi et son règlement assurent l'innocuité des aliments, médicaments, cosmétiques et instruments médicaux, et préviennent toute tromperie reliée à ces produits en gérant leur vente et leur publicité. Ils fixent en outre les exigences d'étiquetage des aliments.

Santé Canada est chargé d'examiner tout projet d'essai clinique pour en assurer la validité scientifique et éthique (Règlement sur les aliments et drogues, C.05.005).

4. Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques relatives à l'homologation des produits pharmaceutiques à usage humain (CIH)

Établie en 1990, la CIH est un projet conjoint des secteurs de la réglementation et de l'industrie qui vise à améliorer, grâce à l'harmonisation, l'efficacité du processus de développement et d'homologation des nouveaux produits médicinaux en Europe, au Japon et aux États-Unis, en vue d'en faciliter l'accès auprès des patients. Par l'entremise de la Direction des produits thérapeutiques, le Canada fait partie du comité directeur de la CIH à titre d'observateur (Procédure d'utilisation normalisée - Adoption, mise en ouvre et mise à jour des produits de l'ICH, Division des programmes d'action internationaux, Bureau de la politique, Direction des produits thérapeutiques, version d'octobre 1999, http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/ich/index_f.html

Tel qu'il est énoncé dans le site Web de la CIH, « L'objectif d'une telle harmonisation est une utilisation encore plus économique des ressources humaines, animales et matérielles et l'élimination des retards inutiles dans l'élaboration et la disponibilité mondiales de nouveaux médicaments, tout en maintenant des mesures de protection de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité, et des obligations réglementaires de protection de la santé publique » (http://www.ich.org/). Depuis la création de la CIH, de nombreuses lignes directrices ont été produites, dont celle des Bonnes pratiques cliniques : directive consolidée (E-6). Plus récemment, une nouvelle ligne directrice a été proposée pour compléter E-6, qui porte sur la méthodologie de l'essai : Choix du groupe témoin dans les études cliniques (E-10). Une partie de ce dernier document est consacrée à l'utilisation du placebo.

5. Association médicale mondiale inc. (AMM)

L'Association médicale mondiale est un organisme international réunissant des médecins de plus de 70 pays. Établie en 1947, l'AMM vise à [TRADUCTION] « atteindre les plus hautes normes internationales dans les soins médicaux, l'éthique, l'éducation et la science ». (http://omni.ac.uk/whatsnew/detail/8006088.html). La Déclaration d'Helsinki : Principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains demeure l'un des énoncés les plus connus de l'AMM. Le paragraphe 29 de la Déclaration mise à jour, de même que la Note explicative ajoutée en 2002 portent sur l'utilisation du placebo dans la recherche médicale impliquant des sujets humains (http://www.wma.net/e/policy/b3.htm).

Haut de la page

---

Annexe 2 : Acronymes

AMM - Association médicale mondiale

CEI - Comité d'examen institutionnel

CER - Comité d'éthique de la recherche

CIH - Conférence internationale sur l'harmonisation

CIOMS - Conseil des organisations internationales des sciences médicales

CRM - Conseil de recherches médicales du Canada

CRSH - Conseil de recherches en sciences humaines du Canada

CRSNG - Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada

CTNP - Comité de travail national sur les placebos

DPT - Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada

ECP - Essai contrôlé par placebo

ECPR - Essai contrôlé par placebo randomisé

ENIPA - Essai de non-infériorité contre un produit actif. L'essai de non-infériorité répond à la question : «A» n'est-il pas plus mauvais que «B»?

EPA - Essai contre un produit actif

EPTC - Énoncé de politique des trois Conseils

ESPA - Essai de supériorité contre un produit actif. L'essai de supériorité répond à la question : « A » est-il meilleur que « B »?

GER - Groupe consultatif interagences en éthique de la recherche

IRSC - Instituts de recherche en santé du Canada

OMS - Organisation mondiale de la santé

ONG - Organisme non gouvernemental

SC - Santé Canada

TER - Traitement efficace reconnu

UNESCO - Organisation des Nations Unies pour l'éducation, la science et la culture

Haut de la page

---

Annexe 3 : Glossaire

A priori : Caractérise un type de raisonnement qui déduit des conséquences à partir de définitions créées, ou de principes supposés, ou qui déduit des effets à partir de causes connues antérieurement.

Affection neurologique : Perturbation de la structure ou des fonctions du système nerveux central attribuable à une anomalie du développement, à une maladie, à des lésions ou à des toxines.

Agrégation : Accumulation de matières, comme dans l'agglutination.

Altruisme : Souci désintéressé d'autrui ou dévouement au bien-être d'autrui.

Bioéthique : Branche de l'éthique, philosophie, commentaire social qui traite des sciences de la vie et de leur incidence possible sur la société.

Cohérence : Absence de contradiction.

Crédibilité : État de ce qui est crédible ou croyable.

Défenseur des droits des patients : Personne qui plaide en faveur du patient et défend les droits et les intérêts de ce dernier.

Déroger à : Dévier d'une norme.

Effet de l'essai clinique : Incidence de l'essai clinique sur un sujet, simplement due au fait de participer à l'essai.

Efficace : Qui produit le résultat attendu.

Efficacité : Aptitude d'un médicament à juguler ou à guérir une maladie.

Épistémologie : Théorie ou science se rapportant à la méthode ou à l'origine de la connaissance.

Équilibre clinique : Désaccord professionnel honnête dans le milieu des praticiens experts concernant le traitement à privilégier.

Essai clinique : Étude menée auprès de patients, habituellement dans le but d'évaluer un traitement ou médicament nouveau. Chaque essai est conçu de manière à répondre à certaines questions scientifiques et à trouver de meilleurs moyens de soigner les personnes atteintes d'une maladie particulière.

Essai contrôlé par placebo : Essai clinique au cours duquel un traitement expérimental est comparé à un placebo.

Essai clinique randomisé : Essai clinique dans lequel les traitements administrés sont déterminés par un processus aléatoire, tel que l'emploi d'une table de nombres aléatoires.

État comorbide : Maladie ou trouble médical coexistant.

Éthique : Philosophie se rapportant à l'idéal de la conduite chez l'humain. Cet idéal se concrétise dans des codes d'éthique.

Fiabilité : Degré de stabilité constaté lorsqu'une mesure est répétée dans des conditions identiques.

Fiduciaire : Personne chargée de pouvoirs ou de biens devant être employés au profit d'une autre personne et légalement tenue de respecter la plus haute norme de conduite.

Harmonisation : Mettre en harmonie ou en accord.

Histamine : Substance responsable des symptômes précoces de réactions allergiques ou d'une anaphylaxie constituant un danger de mort.

Homéopathie : Méthode thérapeutique qui consiste à traiter les maladies par l'administration, à doses infinitésimales, de substances capables de produire chez des personnes saines des symptômes semblables à ceux de la maladie à combattre.

Hypothèse : Proposition qui semble expliquer un ensemble de phénomènes et qui est admise provisoirement avant d'être soumise au contrôle de l'expérience.

Hypothèse de l'essai clinique : Question ou hypothèse sous-jacente, autour de laquelle s'articule l'essai clinique.

Immunodéficience : Inaptitude à produire une réponse immunitaire normale. L'immunodéficience peut être due à une maladie génétique ou être acquise, comme dans le cas du sida attribuable au VIH.

Médicament antiplaquettaire : Médicament qui, comme l'aspirine, réduit la tendance des plaquettes du sang à s'agglutiner et à produire la coagulation.

Méta-analyse : Collecte, examen, association et analyse systématiques des résultats de plusieurs essais cliniques.

Méthode diagnostique : Moyen de déterminer la présence d'une maladie ou d'un trouble.

Méthode prophylactique : Mesure ou médicament de prévention.

Méthode thérapeutique : Qui se rapporte ou contribue à la guérison de la maladie.

Méthodologie : Mode ou manière, ou encore séquence d'activités ordonnées, dans un procédé ou une procédure.

Obligation fiduciaire : Agir au mieux des intérêts du patient, sans permettre à ses propres intérêts d'entrer en conflit avec ceux du patient.

Pharmacocinétique : Action des médicaments dans l'organisme durant une certaine période, y compris les processus d'absorption, de distribution dans les tissus, de biotransformation et d'excrétion.

Pharmacoéconomie : Étude de l'aspect économique de la pharmacothérapie.

Produit de comparaison actif : Substance de contrôle ou « de référence » contenant des ingrédients efficaces et servant à des fins de comparaison dans un essai clinique.

Protocole : Document dans lequel sont décrits les objectifs, la conception, la méthodologie et les diverses étapes d'un essai.

Psychose : Trouble mental se caractérisant par une perte de contact avec la réalité et qui se manifeste par des illusions, hallucinations, etc.

Réfractaire : Qui ne réagit pas au traitement.

Régression vers la moyenne : Si, chez une population symétrique à mode unique, une mesure choisie en raison de son caractère extrême est répétée, en moyenne, la seconde indication sera plus près de la première.

Substitut : Ce qui tient lieu d'autre chose.

Traitement concomitant : Traitement administré en même temps qu'un autre.

Traitement efficace reconnu : Médicament ou traitement éprouvé antérieurement comme étant efficace et sûr relativement à l'affection et à la population de patients à l'étude.

Utilitarisme : Théorie morale posant comme règle fondamentale la recherche du plus grand bonheur pour le plus grand nombre de personnes possible.

Validité : Degré selon lequel une évaluation, une analyse ou une étude mesure ce qu'elle vise à mesurer.

Variabilité : Qualité, état ou caractère de ce qui est variable ou changeant.

Haut de la page

---

Annexe 4 : Liste des tableaux

Tableau 3.1 : Comparaison des plans d'étude

Tableau 3.2 : Degré de preuve

Tableau 4.1 : Considérations comparatives concernant la conception de la recherche

Tableau 6.1 : Comparaison des lignes directrices sur l'utilisation des placebos dans diverses sources (CIOMS, Déclaration d'Helsinki (DH), CIH E-10 et Énoncé de politique des trois Conseils)

Tableau 7.1 : Document d'orientation

Haut de la page

---

Annexe 5 : Notes biographiques sur les membres du CTNP

Heather Sampson; Toronto (Ontario) : présidente

Heather Sampson est, depuis 2000, directrice du programme de recherche clinique en médecine des rayonnements de l'hôpital Princess Margaret, à Toronto (Ontario). Elle a participé à des recherches cliniques, notamment à l'élaboration de protocoles, à la rédaction de demandes de subvention et à la facilitation d'essais. Auparavant, elle était responsable de l'unité de la recherche clinique et de la mesure des résultats. En cette qualité, elle s'occupait de tous les aspects de la recherche clinique et de la mesure des résultats à la division de l'urologie du Toronto General Hospital, University Health Network. Elle siège à deux comités canadiens et à un comité américain chargés de l'éthique de la recherche. En outre, elle a mis sur pied le programme de sensibilisation des patients aux essais cliniques de l'hôpital Princess Margaret et a établi un dialogue ouvert avec les membres du public pour connaître leur perception des essais contrôlés par placebo en oncologie.

Penny Brasher; Calgary (Alberta)

Penny Brasher est biostatisticienne au Alberta Cancer Board. Elle est aussi professeure agrégée adjointe aux départements d'oncologie et de sciences de la santé communautaire de l'Université de Calgary. Elle a participé à l'élaboration et à l'exécution d'essais cliniques randomisés. En outre, elle a évalué des essais cliniques pour le compte de l'Institut national du cancer du Canada, des Instituts de recherche en santé du Canada et de l'Alberta Cancer Board. Elle est membre du comité d'éthique de la recherche du College of Physicians and Surgeons of Alberta.

Kathleen Cranley Glass; Montréal (Québec)

Kathleen Glass est directrice de l'Unité de l'éthique biomédicale de l'Université McGill, professeure agrégée aux départements de pédiatrie et de génétique humaine ainsi qu'éthicienne clinicienne à l'Hôpital de Montréal pour enfants. Elle est titulaire d'un doctorat en droit et en éthique de la santé de l'Institut de droit comparé de l'Université McGill. Ses recherches, financées par les IRSC, le CRSH, le CNE et Génome Québec, portent sur les enfants, les personnes âgées, les malades mentaux et d'autres sujets de recherche, ainsi que sur l'élaboration, l'examen et l'exécution d'essais cliniques. Elle est actuellement coprésidente du Comité d'éthique de la recherche de l'Hôpital de Montréal pour enfants.

John D. Fisk; Halifax (Nouvelle-Écosse)

John D. Fisk, Ph.D., est un psychologue employé par Capital Health et l'Université Dalhousie à Halifax (Nouvelle Écosse). Il possède une expertise clinique en neuropsychologie des maladies neurodégénératives et de la démence. Il a siégé au sein de comités locaux d'éthique de la recherche en tant que membre ou président pendant plus de dix ans. M. Fisk a déjà été membre et président du Comité des politiques de recherche et du Groupe de travail sur l'éthique de la Société Alzheimer du Canada. Il est actuellement membre du Comité d'évaluation des projets de recherche en sciences de la santé de la Société canadienne de la sclérose en plaques et membre du Scientific Peer Review Committee de la National MS Society (É. U.). Ses recherches portent notamment sur la mise au point et l'évaluation d'instruments servant à mesurer la cognition, les résultats sur la santé et la qualité de vie. Il a aussi mené des études sur les répercussions économiques des maladies neurodégénératives et le traitement de ces maladies.

Vratislav Hadrava; Montréal (Québec)

Le D^r Hadrava est directeur, recherche clinique, gestion et surveillance des essais cliniques, à la Division mondiale de la recherche et du développement de Pfizer, au Canada. Il possède une vaste expérience des sciences fondamentales et cliniques ainsi que de l'élaboration et de la gestion d'essais cliniques sur des produits pharmaceutiques. Ces dernières années, il a réalisé de nombreux projets de recherche, principalement dans le domaine des troubles mentaux, en collaboration avec des cliniciens du milieu universitaire et il a été exposé à divers points de vue sur l'utilisation de placebos, notamment à celui des chercheurs, des infirmières en recherche, des instances réglementaires, des statisticiens, des comités d'éthique et des économistes de la santé. Il est l'auteur de nombreux articles publiés dans des revues avec comités de lecture. Les sujets abordés incluent la prolifération des muscles lisses de la paroi vasculaire, le mécanisme d'action des antidépresseurs et des anxiolytiques et la psychopharmacologie clinique.

Patricia Huston; Ottawa (Ontario)

La D^re Huston a été conseillère médicale principale intérimaire à la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada jusqu'en février 2004. Elle a travaillé antérieurement au Bureau de l'évaluation des produits pharmaceutiques de l'Unité des essais cliniques et a été présidente du comité d'éthique de la recherche du Conseil national de recherches, à Ottawa. Elle possède une vaste expérience de la conception des essais cliniques, de l'éthique de la recherche et de l'évaluation critique. Elle est actuellement professeure adjointe au Département de médecine communautaire et d'épidémiologie de l'Université d'Ottawa et rédactrice scientifique pour La revue canadienne de santé publique.

Bernard Keating; Québec (Québec)

Le professeur Keating, docteur en philosophie, enseigne l'éthique biomédicale à l'Université Laval à Québec dans les programmes de théologie et de pharmacie. Ses intérêts en bioéthique portent particulièrement sur la vie dans ses états limites : début de la vie et fin de la vie. Il participe aux travaux de nombreux comités d'éthique clinique et de la recherche. Son approche des questions éthiques est particulièrement sensible aux visions philosophiques qui y président.

Thérèse Leroux; Montréal (Québec)

Thérèse Leroux, Ph.D., a été directrice du Bureau de l'éthique des Instituts de recherche en santé du Canada jusqu'en mars 2003, et conseillère spéciale auprès du président de mars à novembre 2003, après quoi elle a été remplacée par Patricia Kosseim, directrice intérimaire du Bureau de l'éthique des IRSC, pour siéger au sein du CTNP en tant que membre d'office. Elle est professeure titulaire en droit et chercheure principale au Centre de recherche en droit public de la Faculté de droit de l'Université de Montréal. Elle siège tant à des comités d'éthique clinique et à des comités d'éthique de la recherche en milieu hospitalier et universitaire, et au niveau provincial. Elle a été membre du Conseil national d'éthique en recherche chez l'humain et présidente de la Société canadienne de bioéthique. Ses travaux de recherche actuels portent principalement sur les aspects juridiques et éthiques de l'expérimentation chez l'être humain, sur l'allotransplantation et la xénotransplantation, sur la biotechnologie et la biodiversité.

David Sackett; Irish Lake (Ontario)

Le D^r David Sackett est le directeur du Trout Research & Education Centre à Irish Lake. Clinicien spécialiste en médecine interne, il a participé à environ 200 essais cliniques randomisés à titre de patient-sujet, de chercheur, de consultant en méthodologie, de membre d'un comité d'éthique (ou d'un comité d'examen de l'établissement) ou de membre ou président d'un comité de surveillance des essais (ou d'un comité de surveillance de la sécurité des données). En tant que surveillant des essais, il veille à ce que les patients faisant partie du groupe placebo continuent de recevoir d'excellents soins médicaux. Il a d'ailleurs entrepris une analyse Cochrane des recherches mondiales visant à comparer les résultats des traitements pour les patients qui participent à des essais cliniques randomisés et les résultats pour des patients semblables exclus des essais. Selon les données recueillies à ce jour, on observe de meilleurs résultats et même des taux de mortalité plus faibles chez les patients, y compris les nouveaux-nés prématurés, inclus dans les essais cliniques.

Stan Shapiro; Montréal (Québec)

Stan Shapiro, docteur en statistique, est professeur au département d'épidémiologie et de biostatistique de l'Université McGill. Responsable d'essais cliniques, il est membre fondateur du groupe de recherche sur les essais cliniques de l'Université McGill et consultant auprès de l'unité des essais cliniques randomisés de l'Hôpital général juif - Sir Mortimer B. Davis, de Montréal. Il a participé à l'élaboration, à l'exécution, à l'analyse des données et à la communication des résultats de divers essais randomisés portant notamment sur des produits pharmaceutiques, des interventions sur le comportement et des dispositifs médicaux. En ce qui concerne les essais cliniques, il a acquis de l'expérience en supervision en tant que membre de comités de la sécurité et du contrôle des données, de comités d'éthique de la recherche et de comités d'examen scientifique. Il a collaboré à la rédaction d'un livre sur les essais cliniques, intitulé Clinical Trials Issues and Approaches.

Maureen Smith; Ottawa (Ontario)

Maureen Smith, titulaire d'une maîtrise en psychopédagogie, compte vingt années d'expérience comme enseignante. Son intérêt pour l'éthique de la recherche est le résultat de nombreuses années à l'avant-scène de la recherche sur le système endocrinien à Montréal et à Toronto, après qu'elle a appris, en 1966, qu'elle souffrait d'une maladie rare. M^me Smith collabore activement, depuis nombre d'années, avec le milieu de la recherche au Canada; elle a d'ailleurs participé, en tant que sujet, à des essais contrôlés avec placebo. Elle est une représentante du public au sein du nouveau Groupe consultatif interagences en éthique de la recherche (IRSC, CRSNG, CRSH). Elle se réjouit du rôle de ce dernier en tant que responsable de l'Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains.

Phil Upshall; Guelph (Ontario)

Phil Upshall est un membre fondateur et l'actuel président de la Canadian Alliance for Mental Illness and Mental Health (CAMIMH). Il est aussi président de la Mood Disorders Society of Canada. Il siège au conseil consultatif pour le supplément sur la santé mentale de l'Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes de Statistique Canada, ainsi qu'au comité d'examen des incapacités de l'Association des psychiatres du Canada. De plus, il fait partie du conseil consultatif de l'Institut des neurosciences, de la santé mentale et des toxicomanies des Instituts de recherche en santé du Canada. Il est membre du comité d'experts chargé de la stratégie de Santé Canada en matière de santé mentale. Il fait également partie du groupe de travail sur la mise en ouvre de la stratégie en matière de santé mentale dans la région de Toronto et Peel. Il a été coprésident du sous-comité des services et des soutiens spécialisés et il est actuellement coprésident du sous-comité des services de soutien.

George C. Webster; Winnipeg (Manitoba)

George C. Webster est un éthicien clinicien employé par le Service d'éthique en matière de soins de santé de l'Hôpital général de Saint-Boniface, à Winnipeg (Manitoba). Il exerce de telles responsabilités depuis 1982, à Toronto et à Winnipeg. Il a mis sur pied le premier service d'éthique à temps plein en milieu hospitalier au Canada et en a été directeur. M. Webster est professeur adjoint à la faculté de médecine et au département de philosophie de l'Université du Manitoba. Il siège au comité d'éthique de la Société canadienne des anesthésistes et au comité d'éthique de la santé mentale de l'Office régional de la santé de Winnipeg. L'année dernière, l'American Society for Bioethics and Humanities l'a invité à faire partie de son groupe de travail sur l'éthique clinique. Il a déjà été membre du comité d'éthique de la recherche de l'Hôpital St. Michael de Toronto ainsi que du comité d'éthique de la recherche biomédicale de la faculté de médecine de l'Université du Manitoba. Il est actuellement président du comité d'éthique de la recherche du Conseil national de recherches du Canada, à Winnipeg. De plus, il vient d'être nommé au Comité national d'évaluation en matière d'éthique du Réseau canadien pour les essais VIH.

James M. Wright; Vancouver (Colombie-Britannique)

Le D^r Wright est professeur au département de pharmacologie et de thérapeutique et à la faculté de médecine de l'Université de la Colombie-Britannique. Pharmacologiste clinicien et interniste, il a acquis une vaste expérience des divers aspects des essais cliniques sur des médicaments. Il est actuellement rédacteur-coordonnateur du Cochrane Hypertension Review Group et rédacteur en chef de la Therapeutics Letter. Il est aussi directeur général de l'Initiative en matière de thérapeutique, dont les objectifs visent l'évaluation indépendante et la diffusion des données thérapeutiques; l'Initiative en matière thérapeutique joue un rôle consultatif auprès de BC Pharmacare.

---

1. L'historique de l'utilisation des placebos a été dûment documentée dans diverses publications; voir, par exemple, Shapiro, A.K. et Shapiro E., The Powerful Placebo (Baltimore: The Johns Hopkins University Press, 1997); Harrington , A., "Seeing" the Placebo Effect : Historical Legacies and Present Opportunities, dans The Science of the Placebo, Guess, H.A. et al, eds (London, BMJ Books, 2002) 35 74

2. Harrington, supra.

3. E.J. Emanuel, et F.G. Miller, The Ethics of Placebo-Controlled Trials - A Middle Ground, N Engl J Med, vol. 345, no 12, 2001, p. 915-919.

4. Ted. J. Kaptchuk, Powerful Placebo: the Dark Side of the Randomized Controlled Trial, The Lancet, vol. 351, 1998, p. 75-78.

5. H. K. Beecher, The powerful placebo, JAMA, vol. 159, no 17, 1955, p. 1602-1606.

6. H. K. Beecher, Ethics and clinical research, N Engl J Med, vol. 274, 1966, p. 1354-1360.

7. Shapiro et Shapiro, The Powerful Placebo: From Ancient Priest to Modern Physician, Johns Hopkins University Press, 1997.

8. Assemblée médicale mondiale, Déclaration d'Helsinki (adoptée par la 18e Assemblée générale de l'AMM, Helsinki, Finlande, juin 1964)

9. FG. Miller et H. Brody, "A Critique of Clinical Equipoise", Hastings Center Report 33(3), (2003), 19 28

10. H. Varmas et D. Statcher, Ethical complexities of conducting research in developing countries, N Engl J Med, 1997; (1)

11. Loi sur les aliments et drogues, L.R., ch. F-27.

12. B. A. Hill, Medical ethics and controlled trials, BMJ, vol. i, 1963, p. 1043-1049.

13. A. Hrobjartsson, P. C. Gotzsche, Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment, N Engl J Med, vol. 344, 2001, p. 1594-602.

14. Certaines publications psychiatriques emploient (à tort, selon nous) l'expression " réponse placebo " pour décrire une " réponse observée dans le groupe placebo ". P. ex., B .T. Walsh, S. N. Seidman, R. Sysko et M. Gould, Placebo response in studies of major depression. Variable, substantial, and growing, JAMA, vol. 287, 2002, p. 1840 1847.

15. L'exemple le plus récent est le sérieux préjudice causé par la prescription d'un traitement ostroprogestatif à des femmes postménopausées en bonne santé, en tenant pour acquis qu'elles seront protégées contre les maladies cardiovasculaires. Lorsque ce traitement a été mis à l'épreuve dans le cadre d'un vaste essai randomisé, on a découvert que celui-ci augmentait le risque d'accidents coronariens, d'accidents vasculaires cérébraux, de caillots sanguins et de cancer du sein.

16. http://www.shef.ac.uk/scharr/ir/percent.html

17. http://www.cioms.ch/frame_guidelines_nov_2002.htm

18. B. Freedman, K. C. Glass et C. Weijer, Placebo orthodoxy in clinical research. II: Ethical, legal, and regulatory myths. Journal of Law, Medicine and Ethics, vol. 24, no 3, 1996, p. 252-259.

19. B. Freedman, K. C. Glass et C. Weijer, Placebo orthodoxy in clinical research. I: Empirical and methodological myths. Journal of Law, Medicine and Ethics, vol. 24, no 3, 1996, p. 243-251.

20. K. C. Glass et D. Waring, Effective Trial Design Need Not Conflict with Good Patient Care. American Journal of Bioethics vol. 2, no 2, 2002, p. 25-26.

21. K. J. Rothman et K. B. Michels, The continuing unethical use of placebo controls. N Engl J Med, vol. 331, no 6, 1994, p. 394-398.

22. K. J. Rothman, Declaration of Helsinki should be strengthened. BMJ, vol. 321, no 7258, 2000, p. 442-445.

23. C. Weijer, Placebo-controlled trials in schizophrenia: are they ethical? Are they necessary? Schizophrenia Research, vol. 35, no 3, 1999, p. 211-218; discussion p. 227-236.

24. Assemblée médicale mondiale, Déclaration d'Helsinki (adoptée lors de la 18e assemblée générale de l'AMM à Helsinki, en Finlande, en juin 1964. Modifiée récemment à la 52e assemblée de l'AMM à Édimbourg, en Écosse, en octobre 2000).

25. American Medical Association Council on Ethical and Judicial Affairs, Code of Medical Ethics, en ligne : http://www.ama-assn.org/ama/pub/category/8288.html.

26. Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains (Ottawa, Travaux publics et Services gouvernementaux Canada, 1998).

27. F. G. Miller et H. Brody, What Makes Placebo-Controlled Trial Unethical?, American Journal of Bioethics, vol. 2, no 2, 2002, p. 3-9.

28. P. Huston, R. Peterson, Withholding proven treatment in clinical research, N Engl J Med, vol. 345, no 12, 2001, p. 912-914.

29. R. Temple et S. S. Ellenberg, Placebo-controlled trials and active-control trials in the evaluation of new treatments. Part 1: ethical and scientific issues, Ann Intern Med, vol. 133, no 6, 2000, p. 455-463.

30. J. Fritze et H. J. Moller, Design of clinical trials of antidepressants: should a placebo arm be included?, CNS Drugs, vol. 15, no 10, 2001, p. 755-764.

31. Brennan, T. A., Proposed revisions to the Declaration of Helsinki - will they weaken the ethical principles underlying human research? N Engl J Med 1999; 341(7): 527-31; La Vaque, V.T. and T. Rossiter, The ethical use of placebo controls in clinical research: The declaration of Helsinki. Applied Psychophysiology and Biofeedback 2001; 26(1): 23 - 37.

32. D. Addington, The use of placebos in clinical trials for acute schizophrenia, Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie, vol. 40, no 4, 1995, p. 171-176.

33. R. J. Levine, The need to revise the Declaration of Helsinki, N Engl J Med, vol. 341, no 7, 1999, p. 531-534.

34. R. J. Levine, The need to revise the Declaration of Helsinki, N Engl J Med, vol. 341, no 7, 1999, p. 531-534.

35. [Traduction] " Le malentendu thérapeutique est la tendance à voir le contexte de la recherche comme un prolongement du contexte thérapeutique, avec des conséquences dangereuses pour le patient-client. Lorsque des interventions ne sont pas validées (c.-à-d. qu'elles sont expérimentales), que le but premier est d'évaluer leur efficacité et que le chercheur n'en connaît pas le résultat, le patient-client court un plus grand risque que dans toute situation thérapeutique habituelle. "

http://www.mcmaster.ca/ors/ethics/tutorial/bioethics2.htm.

36. P. S. Appelbaum, Clarifying the Ethics of Clinical Research: A Path toward Avoiding the Therapeutic Misconception, AmJ.Bioeth. vol. 2, no 2, 2002, p. 22-23.

37. F. G. Miller, et H. Brody, What Makes Placebo-Controlled Trial Unethical? American Journal of Bioethics, vol. 2, no 2, 2002, p. 3-9.

38. F. G. Miller et H. Brody, What Makes Placebo-Controlled Trial Unethical? American Journal of Bioethics, vol. 2, no 2, 2002, p. 3-9.

39. D. Addington, The use of placebos in clinical trials for acute schizophrenia, Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie, vol. 40, no 4, 1995, p. 171-176.

40. A. Leon, Can placebo controls reduce the number of nonresponders in clinical trials? A power-analytic perspective, Clinical Therapeutics, vol. 23, no 4, 2001, p. 596-603.

41. R. J. Levine, The need to revise the Declaration of Helsinki, N Engl J Med, vol. 341, no 7, 2001, 531-344.

42. F. G. Miller, Placebo-controlled trials in psychiatric research: an ethical perspective, Biological Psychiatry, vol. 47, no 8, 2000, p. 707-716.

43. S. N. Young et Annable, The use of placebos in psychiatry: a response to the draft document prepared by the Tri-Council Working Group, Canadian College of Neuropsychopharmacology. Journal of Psychiatry and Neuroscience, vol. 21, no 4, 1996, p. 235-238.

44. D. Osborn, Placebos and research ethics: an absolute dilemma? Current Opinion in Psychiatry, vol. 14, no 5, 2001, p. 507-511.

45. Se reporter à la page 16 du présent rapport

46. E. J. Emanuel, D. Wendler et coll., What makes clinical research ethical? JAMA, vol. 283, no 20, 2000, p. 2701-2711.

47. F. G. Miller et H. Brody What Makes Placebo-Controlled Trial Unethical? American Journal of Bioethics, vol. 2, no 2, 2002, p. 3-9.

48. V. A. Sharpe Why "do no harm"?, Theor Med, vol. 18, no 1-2, 1997, p. 197-215.

49. F. G. Miller et H. Brody, What Makes Placebo-Controlled Trial Unethical?, American Journal of Bioethics, vol. 2, no 2, 2002, p. 3-9.

50. V. A. Sharpe, Why "do no harm"? Theor Med, vol. 18, no 1-2, 1997, p. 197-215.

51. American Medical Association Council on Ethical and Judicial Affairs, Code of Medical Ethics en ligne : http://www.ama-assn.org/ama/pub/category/8288.html

52. E. Emmanuel et F. Miller, The Ethics of Placebo-Controlled Trials: A Middle Ground", N Engl J Med, vol. 345, 2001, p. 915-919. F. Miller et H. Brody, What Makes Placebo-Controlled Trials Unethical?, American Journal of Bioethics, vol. 2, 2002, p.. 3-9.

53. D. Geisen, Civil Liability for New Methods of Treatment and Experimentation: A Comparative Examination, Medical Law Review, vol. 3, 1995, p. 22-25.

54. Halushka c. Université de la Saskatchewan (1965), 53 D.L.R. (2d) 436.

55. Cryderman c. Ringrose, [1977] 3 W.W.R. 481 (Alta. C.A.).

56. Coughlin c. Kuntz (1987), 17 B.C.L.R. 365; [1990] 2 W.W.R. 737.

57. Gomez c. Comité exécutif du Conseil des médecins, dentistes et pharmaciens de l'Hôpital universitaire de Québec, [2001] J.Q. no 5544, en ligne : QL (C.A.Qc.).

58. Keeton, Prosser, The Law of Torts, 5e éd., W. Page Keeton (éd.), St. Paul. (Minn.), West Publishing Co, 1984.

59. G. Robertson, Negligence and Malpractice, dans J. Downie, T. Caulfield et C. Flood (éd.), Canadian Health Law and Policy, 2e éd., Markham (Ont.), Butterworths, 2002, p. 91-109.

60. E. Picard et G. Robertson Legal Liability of Doctors and Hospitals in Canada, 3e éd., Toronto, Carswell, 1996.

61. McInerney c. MacDonald (1992), 93 D.L.R. (4e) 415 (C.S.C.).

62. Norberg c. Wynrib (1992), 92 D.L.R. (4e) 449 (C.S.C.).

63. Advisory Committee on Human Radiation, The Human Radiation Experiments (New York: Oxford University Press, 1996)

64. L. McNamara, E. Nelson et B. Windwick dans J. Downie, T. Caulfield et C. Flood (éd.), Canadian Health Law and Policy, 2e éd., Markham (Ont.), Butterworths, 2002, p. 91-109.

65. J. Menikov, Law and Bioethics: An Introduction, Washington, Georgetown University Press, 2001.

66. Neufield c. McQuitty (1979), 18 AR 271.

67. Halushka c. University of Saskatchewan (1965), 53 D.L.R. (2e) 436.

68. Cryderman c. Ringrose, [1977] 3 W.W.R. 481 (Alta. C.A.).

69. Coughlin c. Kuntz (1987), 17 B.C.L.R. 365; [1990] 2 W.W.R. 737.

70. Code civil du Québec, S.Q., 1991, articles 1474, 1477.

71. Keeton, Prosser, The Law of Torts, 5e éd., W. Page Keeton, (éd.) (St. Paul. Minn. : West Publishing Co, 1984)

72. D. Waring et K. C. Glass, "Legal Liability for Harm to Research Participants: the Case of Placebo Controlled Trials", dans New Directions in Biomedical Research: Regulation, Conflict of Interest and Liability, T. Lemmens, D. Waring (éd.), Toronto, University of Toronto Press, à paraître.

73. J. Menikov, Law and Bioethics: An Introduction (Washington : Georgetown University Press, 2001).

74. Applebaum et coll., False Hopes and Best Data: Consent to Research and the Therapeutic Misconception, Hastings Center Report, 1987; 17: 20-24; Snowdon, J., Garcia, D. et Elbourn, N., Making Sense of Randomization: Responses of Parents of Critically Ill Babies to Random Allocation of Treatment in a clinical trial, Social Science and Medicine, vol. 45, 1997, p. 1337-1355; Advisory Committee on Human Radiation, The Human Radiation Experiments, New York, Oxford University Press, 1996.

75. B. Freedman, Equipoise and the Ethics of Clinical Research, N Engl J Med, vol. 317, 1987, p. 141-145.

76. D. A. Braunholtz, J. L. Edwards et R. J. Lilford, "Are randomized clinical trials good for us (in the short term)?, Evidence for a "trial effect", J. Clin. Epidemiol. Vol. 54, no 3, 2001, p. 217-224.

77. J. B. Moseley, K. O'Malley, N. J. Petersen, T. J. Menke, B. A. Broday, D. H. Kuykendall, J. C. Hollingsworth, C. M. Ashton et N. P. Wray, A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee, NEJM, vol. 347, 2002, p. 81-87.

78. B. T. Walsh, S. N. Seidman, R. Sysko et M. Gould, "Placebo Response in Studies of Major Depression: Variable, Substantial, and Growing", JAMA, vol. 287, 2002, p. 1840-1847.

79. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigator, "Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction", NEJM, vol. 321, 1989, p. 406-412.

80. T. L. Beauchamp, J. F. Childress, Principles of Biomedical Ethics, 5e éd., Oxford University Press, 2001; Claire Foster, The Ethics of Medical Research on Humans, Cambridge University Press, 2001.

81. C. Weijer, B. Dickens, E. Meslin, Bioethics for clinicians:10.Research Ethics, CMAJ, vol. 157, no 8, 1997, p. 1153-1157; National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research, The Belmont Report, Washington, DHEW Publications OS 78-0012, 1978.

82. Éditorial, How Consumers Can and Should Improve Clinical Trials. Lancet, vol. 357, 2002, p. 1721; Zlotnik Shaul, Randi Reviewing the reviewers: the vague accountability of research ethics committees, Critical Care, vol. 6, 2002, p. 121-122.

83. http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/sop_ich_f.pdf, page 6.).

84. E. Cave, S. Holm, New governance arrangements for research ethics committees: is facilitating research achieved at the cost of participants' interest, J Med Ethics, vol. 28, 2002, p. 318-321,

85. http://www.lcc.gc.ca/fr/themes/gr/hrish/macdonald/macdonald_main.asp

86. Bevan, Joan C., Towards the Regulation of Research Ethics Boards, Can J Anesth, vol. 4, no 9, 2002, p. 900-906; T. Beaucham, IOM Report on the System for Protecting human Research Participants, Kennedy Institute of Ethics Journal, vol. 12, no 4, 2002, p. 389-390

87. R. Ashcroft, N. Pffeffer, Ethics behind closed doors: Do research ethics committees need secrecy? BMJ, vol. 332, 200, p. 1294-1296.

88. L. E. Ferris, Industry-sponsored pharmaceutical trials and research ethics boards: Are they cloaked in too much secrecy?, CMAJ, vol. 166, no 10, 2002, p. 1279-1280; Claire Foster, The Ethics of Medical Research on Humans, Cambridge University Press, 2001.

89. http://www.pre.ethics.gc.ca/francais/policystatement/policystatement.cfm, 4 juin 2002.

90. Énoncé de politique des trois Conseils, page 7.3

91. http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/sop_ich_f.pdf, page 9.

92. http://www.cihr-irsc.gc.ca/f/19301.html

93. http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/sop_ich_f.pdf, page 9.; M. Bernstein, et R. E.G. Upshur, Framework for bioethical assessment of an article on therapy, J. Neurosurg, vol. 98. 2003, p. 485-490.

94. Charles Weijer, Continuing review of research approved by Canadian research ethics boards, CMAJ, vol. 164, no9, 2001, p. 1305-1306.

95. H. Silverman, S. C. Hull et J. Sugarman, Variability among institutional review boards' decisions within the context of a multicenter trial, Crit Care Med, vol. 29, no 2, 2001, p. 235-241.

96. T. Beauchamp, IOM Report on the System for Protecting human Research Participants, Kennedy Institute of Ethics Journal, vol. 12, no 4, 2002, p. 389-390; NHS Executive, Ethics committee review of multi-centre research, HSG(97)23, Londres, NHS Executive, avril 1997. London: NHS Executive, April 1997.

97. http://www.corec.org.uk/ - Central Office for Research Ethics Committees, National Health Service, 1998; http://www.ncicirb.org The Central Institutional Review Board (CIRB) Initiative is a pilot project sponsored by the National Cancer Institute (NCI), in consultation with the DHHS Office of Human Subjects Protections (OHRP).

98. Éditorial, How Consumers Can and Should Improve Clinical Trials, Lancet, vol. 357, 2002, p. 1721.

99. C. Weijer, S. Shapiro, A. Fuks, K. C. Glass et M. Scrutkowska, Monitoring Clinical Research: an Obligation Unfulfilled, CMAJ, vol. 152, 1995, p. 1973-1980; Shaul Zlotnik, Randi Reviewing the reviewers: the vague accountability of research ethics committees, Critical Care, vol. 6, 2002, p. 121-122.

100. Ferguson, P.R., Patients' perceptions of information provided in clinical trials. J Med Ethics, vol. 28, 2002, p.45 48.

101. D. Ferguson, K.C. Glass, D. Waring, S. Shapiro, Turning a Blind Eye: the Success of Blinding Reported in a Sample of Randomized, Placebo Controlled Trials, BMJ, BMJ,doi:10.1136bmj.37952.631667.EE (published January 22, 2004)

102. (A. Khan, S. Khan et W.A. Brown "Are placebo controls necessary to test new antidepressants and anxiolytics?" International Journal of Neuropharmacology (2002) 5: 193 197).

103. http://www.pre.ethics.gc.ca/francais/policystatement/policystatement.cfm, 4 juin 2002

104. Énoncé de politique des trois Conseils, règle 7.3.

105. http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/sop_ich_f.pdf, (page 9)

106. http://www.cihr-irsc.gc.ca/e/6856.html.

107. http://www.wma.net/e/policy/b3.htm.

108. B. C. Freedman, B. Weijer, et coll., Placebo orthodoxy in clinical research. I: Empirical and methodological myths, Journal of Law, Medicine and Ethics, vol. 24, no 3, 1996, p. 243-251.

109. Énoncé de politique des trois Conseils, règle 7.1

110. C. Weijer. The ethical analysis of risks and potential benefits in human subjects research: history, theory, and implicaitons for U.S. regulation. In: U.S. National Bioethics Advisory Commission. Ethical and Policy Issues in Research Involving Human Participants. Volume II: Commissioned Papers and Sraff Analysis.

Bethesda, MD, 2001: P1 P29; U.S. National Bioethics Advisory Commission (NBAC).

111. Ethical and Policy Issues in Research Involving Human Participants. Bethesda, MD:NBAC, 2000: pages 69 95. Site Web : http://bioethics.georgetown.edu/nbac/human/overvol1.html;%20date%20de%20consultation : 7 juillet 2003

112. C. Weijer. The ethical analysis of risk. Journal of Law, Medicine & Ethics 2000; 28: 344 361

113. La locution " drogue nouvelle " possède une large définition dans l'article C.08.001 du Règlement et désigne non seulement les médicaments faisant l'objet d'une première demande d'approbation pour la mise en marché au Canada, mais aussi de nouveaux usages de médicaments déjà approuvés, les versions génériques de médicaments approuvés, etc. Sauf indication contraire, elle est employée ici au sens de médicament expérimental dont la commercialisation n'a pas encore été approuvée.

114. Loi sur les aliments et drogues, L.R., ch. F 27; Règlement sur les aliments et drogues, C.R.C., ch. 870.

115. http://www.ccac.ca/

116. Directive tripartite harmonisée de la CIH Considérations générales relatives aux études cliniques (CIH E 8).

117. Règlement sur les aliments et drogues, partie C, titre 5.

118. Règlement sur les aliments et drogues, partie C, titre 8.

119. Voir le site Web de l'ICH: http://www.ich.org/

120. Règlement sur les aliments et drogues, C.05.006.

121. Règlement sur les aliments et drogues, C.05.005d.

122. ICH E 6 : Directive tripartite harmonisée : Bonnes pratiques cliniques E6.

123. Loi sur les Instituts de recherche en santé du Canada, L.C. 2000, ch. 6, a. 4 e

124. Loi sur le ministère de la Santé, L.C. 1996, ch. 8

Haut de la page