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Annexe V
Documents d'information

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Avant-propos

Introduction : Dysfonctionnement immunitaire et auto-immunité

Fardeau des maladies auto-immunes

Percées récentes et thèmes sous-jacents en matière de recherche sur les maladies auto-immunes

Importance de la coordination

Conclusion

Annexe V-A : Liste des maladies auto-immunes

Annexe V-B : Glossaire

Avant-propos

L'auto-immunité résulte d'un dysfonctionnement du système immunitaire dans lequel l'organisme s'attaque à ses propres organes, tissus et cellules. Les maladies à médiation immunitaire telles que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, le diabète de type 1 et le lupus érythémateux disséminé sont une grande source de souffrance pour l'humain et constituent un lourd fardeau pour le système de santé. Des millions de Canadiens sont touchés par ces maladies, et l'augmentation de leur nombre rend nécessaire l'amélioration de la recherche clinique et des soins de santé.

L'Institut des maladies infectieuses et immunitaires (IMII) des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) appuie la recherche visant à améliorer la santé au chapitre des maladies à médiation immunitaire et à réduire le fardeau de ces maladies au moyen de plans de prévention, d'outils diagnostiques, de stratégies de traitement, de systèmes de soutien et de traitements palliatifs. Afin de faciliter les découvertes et d'élargir les connaissances actuelles, l'IMII encourage la collaboration interdisciplinaire. À cet égard, il a formé un comité et organisé le symposium de recherche intitulé « Intégration des plates-formes de découverte en matière de maladies auto-immunes » afin d'élaborer un programme canadien de recherche en santé en matière de maladies auto-immunes.

Les objectifs du symposium de recherche étaient les suivants :

• déterminer les points communs entre les maladies auto-immunes;
• définir des domaines concertés et des questions de recherche;
• établir des orientations stratégiques et des mécanismes pour appliquer la recherche biomédicale de façon à améliorer la santé des patients;
• élaborer un cadre de collaboration et de partenariat entre les intervenants dans le domaine des maladies auto-immunes.

Les programmes de partenariat auxquels participent des organismes gouvernementaux, des organisations privées, des groupes universitaires et des associations de patients augmenteront la capacité de recherche en santé et permettront une application rationnelle qui se traduira par des soins cliniques efficaces. Le but de ces programmes est d'établir des priorités et un plan stratégique axés sur la compréhension des mécanismes communs à l'origine des maladies auto-immunes et de mettre au point de nouveaux traitements pour la prise en charge et la prévention de ces maladies. Au bout du compte, ces activités viseront à réduire le fardeau mondial des maladies immunitaires et à améliorer la qualité de vie.

Bhagirath Singh, Ph.D.
Directeur scientifique, Institut des maladies infectieuses et immunitaires des IRSC
Chercheur, Institut de recherche Robarts
Professeur, Université Western Ontario

Introduction : Dysfonctionnement immunitaire et auto-immunité

Les différentes populations cellulaires qui constituent les divers compartiments du système immunitaire collaborent pour réagir aux antigènes étrangers qui menacent l'hôte et les éliminer. On qualifie d'auto-immunité le dysfonctionnement du système immunitaire qui se solde par l'identification erronée du soi et, conséquemment, par des lésions tissulaires et même l'insuffisance d'un organe. Le système immunitaire possède naturellement des dispositifs de protection pour éviter les dommages au soi, dispositifs qui sont collectivement connus sous l'expression de tolérance immunitaire. La tolérance centrale est le processus par lequel des cellules du système immunitaire qui pourraient être autoréactives sont éliminées avant de devenir des cellules actives matures et de pénétrer dans la circulation. La tolérance périphérique est le processus par lequel des cellules qui ont échappé au processus de tolérance centrale sont contrôlées afin de ne pas endommager les tissus; la tolérance périphérique est le principal mécanisme de contrôle des cellules autoréactives. La perte de l'autotolérance peut résulter d'une sélection ou d'une régulation anormales des lymphocytes autoréactifs et d'anomalies ayant trait à la façon dont les auto-antigènes sont présentés au système immunitaire. L'activation des cellules autoréactives est tributaire de plusieurs facteurs. Si les cellules sont stimulées sans signaux de costimulation, elles peuvent mourir ou bien survivre dans un état non réactif connu sous le nom d'anergie. La présentation aberrante des antigènes par les cellules présentatrices d'antigène (CPA) peut entraicirc;ner l'activation anormale des lymphocytes T autoréactifs, ce qui se solde par la rupture de l'anergie. L'anergie des lymphocytes T peut aussi être déficiente en raison d'anomalies des lymphocytes T eux-mêmes. L'élimination des lymphocytes T autoréactifs dépend largement de la mort des cellules matures induite par l'activation. Si les cellules peuvent se soustraire à ce mécanisme, elles persistent et continuent de réagir contre le soi. Finalement, on croit qu'il existe une population de lymphocytes T régulateurs qui bloquent ou empêchent l'activation des cellules autoréactives. Dans les maladies auto-immunes, cette population pourrait présenter une anomalie.

On a depuis longtemps établi que les maladies auto-immunes ont une forte composante génétique. Certains gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (famille de gènes qui régulent les réponses immunitaires) sont associés à la susceptibilité au diabète de type 1 (DT1), à la polyarthrite rhumatoïde, aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et à d'autres maladies. Fait important, la plupart des gènes de susceptibilité peuvent augmenter la probabilité de survenue d'une maladie donnée, mais ils ne déterminent pas seuls si une personne développera ou non une maladie auto-immune. Divers facteurs environnementaux exogènes, y compris des agents infectieux et des toxines chimiques, ont aussi été associés au développement de plusieurs maladies auto-immunes. Par exemple, le syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter fait suite à une gamme d'infections par Chlamydia trachomatis, Salmonella ou Shigella. Le mécanisme par lequel ces agents infectieux peuvent déclencher une réaction auto-immune est mal connu. Parmi les possibilités, mentionnons l'activation de lymphocytes polyclonaux, une inflammation tissulaire locale entraicirc;nant l'expression accrue de costimulateurs, l'altération des auto-antigènes et des lésions tissulaires entraicirc;nant la libération d'antigènes séquestrés sur le plan anatomique. Des études associent certains éléments du mode de vie, comme l'exercice, l'alimentation et le tabagisme, au développement et à la progression de ces maladies.

Fardeau des maladies auto-immunes

L'auto-immunité joue un rôle dans plus de 80 maladies. Les maladies auto-immunes constituent une famille hétérogène de maladies chroniques invalidantes associées à une vaste gamme de manifestations cliniques. La majorité de ces maladies touchent davantage les femmes que les hommes. Le lupus survient le plus souvent chez les femmes en âge de procréer (15 à 45 ans). La prévalence du lupus érythémateux disséminé (LED), maladie caractérisée par des dépôts d'anticorps et l'inflammation de divers organes, appareils et systèmes, est de huit à dix fois plus élevée chez la femme. Environ 90 % des personnes atteintes du syndrome de Gougerot-Sjögren sont des femmes, habituellement d'âge moyen ou plus avancé. Dans cette affection, la réponse auto-immune est principalement confinée aux conduits lacrymaux, aux glandes salivaires et à d'autres glandes productrices de substances humides, mais elle peut s'étendre au poumon, au cerveau, aux articulations, au rein et au foie. Les femmes représentent également quelque 85 % des patients atteints de thyroïdite et de sclérodermie et entre 55 et 70 % des patients souffrant de sclérose en plaques (SEP), de myasthénie grave et de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Quelques maladies frappent plus souvent les hommes, par exemple, le syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et la maladie de Berger, et la spondylarthrite ankylosante touche les jeunes hommes (de 15 à 35 ans) de race blanche trois fois plus fréquemment que les femmes. On ignore les raisons de ces variations en fonction du genre. Cependant, selon des données issues d'études variées, les hormones sexuelles joueraient un rôle dans la modulation de l'évolution et de la gravité de certaines maladies auto-immunes.

Certains rapports laissent croire à des différences dans les taux de maladies auto-immunes dans les divers groupes raciaux, mais le rôle de l'origine raciale varie d'une maladie auto-immune à l'autre. La néphropathie à immunoglobulines IgA, mieux connue sous le nom de maladie de Berger, est une maladie auto-immune du rein caractérisée par une glomérulonéphrite causée par des dépôts d'IgA dans le glomérule du rein. Cette maladie survient de façon significativement plus fréquente chez les Autochtones d'Amérique que dans les autres groupes ethniques étudiés. La maladie de Crohn, maladie inflammatoire de l'intestin grêle, touche les personnes de descendance juive trois à six fois plus fréquemment que les autres groupes. De plus, le LED et la sclérodermie sont plus courants chez les Afro-Américains, alors que le DT1, la SEP et le syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter sont plus fréquents chez les personnes de race blanche. Les études portant sur la race et les maladies auto-immunes ont été surtout axées sur les différences génétiques qui pourraient contribuer aux variations du risque de maladie, y compris les gènes jouant un rôle dans la réponse immunitaire et le métabolisme. Finalement, les maladies auto-immunes touchent des personnes de tous âges et peuvent débuter dans l'enfance (DT1, polyarthrite chronique de l'enfant et polyarthrite rhumatoïde de l'enfant) et jusqu'à la fin de l'âge adulte (fibromyalgie, maladie de Ménière et polymyosite). En raison de leur nature chronique, du chevauchement de leurs symptômes et de leur rareté, les maladies auto-immunes sont difficiles à suivre. Il n'est pas non plus facile de compiler des données nationales sur l'incidence, la prévalence et les répercussions médicales et économiques de ces maladies. Toutefois, les statistiques qui suivent donnent une idée de leur ampleur :

Diabète de type 1

• Il touche environ 200 000 Canadiens.
• C'est la principale cause de cécité chez l'adulte et d'amputation d'un membre pour des raisons autres qu'un traumatisme.
• L'incidence des maladies cardiaques est de deux à quatre fois plus élevée chez les personnes atteintes de diabète.

Polyarthrite rhumatoïde

• Elle touche environ 300 000 Canadiens.
• D'après l'Organisation mondiale de la santé, plus de 50 % des patients cessent de travailler dans les dix ans qui suivent l'apparition de la maladie.
• Le taux de mortalité est deux fois plus élevé que celui attendu dans la population générale et est associé à la gravité clinique.

Sclérose en plaques

• Le Canada affiche un des taux les plus élevés au monde avec environ 50 000 Canadiens touchés par la maladie.
• Soixante-dix pour cent des patients cessent de travailler entre cinq et dix ans après l'établissement du diagnostic.

Lupus

• Il touche environ 15 000 Canadiens.
• Il touche davantage les jeunes femmes et les minorités.
• Le lupus érythémateux disséminé est la forme la plus courante et la plus grave de lupus.

Les statistiques disponibles révèlent clairement les répercussions importantes de ces maladies. Le fardeau qu'elles imposent comprend des coûts élevés pour la société associés à la faible productivité, à l'atteinte chronique et à la perturbation des structures sociales et familiales. Les patients atteints d'une maladie auto-immune ont souvent une qualité de vie amoindrie à cause de la perte de fonction des organes ciblés par la maladie. Par exemple, les patients atteints de PA perdent leur mobilité articulaire en raison de la destruction progressive des articulations, et les personnes souffrant de SEP perdent la capacité de marcher ou de maicirc;triser l'excrétion fécale et urinaire en raison de la destruction de la gaine de myéline des fibres nerveuses. Ces personnes sont perçues et traitées différemment au travail et dans la société et ressentent beaucoup de souffrance morale et de frustrations. Une maladie mentale concomitante, particulièrement la dépression et l'anxiété, accompagne souvent leur maladie.

Percées récentes et thèmes sous-jacents en matière de recherche sur les maladies auto-immunes

Certaines maladies auto-immunes semblent faire intervenir les mêmes mécanismes immunologiques sous-jacents et répondre au traitement par les mêmes agents thérapeutiques ou des agents apparentés. La seule façon de trouver des moyens innovateurs et plus efficaces de prendre en charge et de traiter ces maladies consiste à découvrir leurs mécanismes par la recherche. La recherche clinique et les essais cliniques sont généralement précédés de la recherche appliquée. Ainsi, en possédant certaines connaissances sur le début ou la progression d'une maladie, les chercheurs peuvent tenter de trouver le meilleur moyen de la traiter. Cette façon de faire ne débouche pas nécessairement sur la mise au point d'un produit ou d'un traitement précis, mais indique plutôt la voie à suivre pour l'atteinte de tels buts. Parmi les percées importantes de la dernière décennie, mentionnons la mise au point d'agents immunosuppresseurs et immunomodulateurs plus sélectifs et moins toxiques et l'élaboration de méthodes prometteuses d'induction de la tolérance immunitaire.

Investissements actuels en recherche
Les IRSC et d'autres organismes gouvernementaux accordent un grand nombre de subventions de recherche pour des projets entrepris par des chercheurs qui visent l'étude des mécanismes fondamentaux de l'auto-immunité et de diverses maladies auto-immunes, y compris les aspects génétiques, les mécanismes immunitaires et le rôle des agents environnementaux. Un appui est accordé à des études chez l'humain et chez des modèles animaux. Certaines initiatives récentes et certains programmes en cours sont mentionnés plus loin.

Importance de la coordination

Au cours des deux dernières décennies, la recherche sur le système immunitaire a permis de recueillir une très grande quantité de nouvelles données et d'augmenter de façon extraordinaire la compréhension des concepts. En outre, les technologies nouvelles, comme la génomique et la protéomique, offrent de grandes possibilités en tant que plates-formes pour faciliter l'application de la recherche dans la pratique clinique. Par conséquent, il est maintenant possible de déterminer les causes génétiques, environnementales et infectieuses de certaines maladies auto-immunes et de concevoir de nouvelles approches pour leur prise en charge, leur traitement et leur prévention. Cependant, il existe toujours des lacunes dans les connaissances, et il est nécessaire de mettre sur pied de nouveaux programmes de recherche et de nouvelles infrastructures pour tirer pleinement parti des possibilités actuelles et futures. La rencontre permettra d'explorer des moyens de profiter pleinement de ces occasions dans un contexte de recherche interdisciplinaire axée sur les initiatives transversales visant l'étude de certains aspects clés de la recherche sur l'auto-immunité.

Les National Institutes of Health (NIH) sont le point central au niveau fédéral de la recherche médicale aux États-Unis et occupent une place unique pour coordonner la recherche à tous les niveaux, de la recherche fondamentale de découverte aux essais cliniques, en passant par la recherche translationnelle. En 1998, on a fondé le Auto-immune Diseases Coordinating Committee (ADCC) afin qu'il supervise et facilite la collaboration entre les instituts des NIH, les organismes fédéraux et les organisations privées. L'ADCC a analysé un vaste éventail de programmes de recherche en cours et prévus et a élaboré un plan de recherche pour l'étude des aspects clés de l'auto-immunité. Ce plan est divisé en plusieurs domaines thématiques :

• épidémiologie et fardeau de la maladie;
• étiologie des maladies; diagnostic, traitement et prévention;
• formation théorique et pratique et diffusion de l'information.

D'autres thèmes généraux sont présents dans l'ensemble du plan et influent sur les progrès dans chacun des domaines susmentionnés :

• identification de biomarqueurs de la maladie, du stade de la maladie et de la réaction au traitement;
• application de nouvelles technologies;
• intégration de la bioinformatique et d'outils computationnels sophistiqués.

Les recommandations présentées dans ce plan de recherche nécessitent une approche concertée pour ce qui est de l'établissement des priorités et la gestion des fonds de recherche et des infrastructures. Les IRSC se sont inspirés de l'initiative américaine pour établir leurs activités, et ce, afin d'atteindre des buts semblables. Le symposium de recherche sur « l'intégration des plates-formes de découverte en matière de maladies auto-immunes » est axé sur l'établissement de domaines hautement prioritaires de recherche au Canada et la mise sur pied d'un programme canadien de recherche en santé fondé sur a) les points communs entre les différentes maladies auto-immunes et b) l'utilisation des technologies actuelles et nouvelles en tant que plates-formes pour l'application de la recherche dans le milieu clinique.

Conclusion

Le comité organisateur reconnaicirc;t les efforts des participants au symposium et apprécie les commentaires de ces derniers. La mise en oeuvre de cette initiative ne sera couronnée de succès que si les chercheurs, les cliniciens, les médecins, les responsables des politiques et les groupes de patients collaborent à la résolution des problèmes soulevés. Le symposium est sans aucun doute la première étape vers la conception d'un plan de recherche cohérent qui favorisera l'échange d'information, facilitera la coordination des activités de recherche et, par le fait même, contribuera aux efforts soutenus visant à améliorer la santé de tous les Canadiens.

Annexe V-A - Document d'information

Liste des maladies auto-immunes

Agammaglobulinémie primitive
Anémie hémolytique auto-immune
Anémie pernicieuse
Artérite

Artérite temporale/artérite gigantocellulaire
Maladie de Takayasu
Polyartérite noueuse

Arthrite

Dermatomyosite
Fibromyalgie-fibromyosite
Phénomène de Raynaud
Polyarthrite juvénile
Polyarthrite rhumatoïde
Polymyosite
Pseudopolyarthrite rhizomélique
Sclérodermie
Spondylarthrite ankylosante
Syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter
Syndrome de Gougerot-Sjögren

Cirrhose biliaire primitive
Cryoglobulinémie mixte essentielle
Dermatite associée à la maladie coeliaque
Diabète de type 1
Fibrose pulmonaire idiopathique
Glomérulonéphrite
Granulomatose de Wegener
Hépatite auto-immune
Lichen plan

Lupus

Connectivite mixte
Lupus érythémateux disséminé
Maladie de Ménière
Myasthénie grave
Myocardite
Néphrite lupique
Sclérose en plaques
Maladie d'Addison
Maladie de Basedow
Maladie de Behçet
Maladie de Berger
Maladie de Crohn
Maladie des agglutinines froides
Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
Myocardiopathie
Pelade

Pemphigus/pemphigoïde

Pemphigoïde bulleuse
Pemphigoïde cicatricielle
Pemphigus vulgaire

Polychondrite
Polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique
Psoriasis
Purpura thrombocytopénique idiopathique
Rectocolite hémorragique
Rétinite
Rhumatisme articulaire aigu
Sarcoïdose
Syndrome de Churg et Strauss
Syndrome de fatigue chronique et de dysfonctionnement immunitaire
Syndrome de Guillain-Barré
Syndrome de l'homme raide
Syndrome de Thibierge-Weissenbach (ou syndrome CRST)
Syndrome des anti-phospholipides
Syndromes polyglandulaires
Thyroïdite
Uvéite
Vascularite
Vitiligo

Annexe V-B - Document d'information

Glossaire

Anticorps : molécule (ou immunoglobuline) produite par les lymphocytes B en réaction à un antigène. La liaison entre l'anticorps et l'antigène entraicirc;ne l'élimination et la destruction de l'antigène.

Antigène : substance ou molécule qui est reconnue par le système immunitaire. La molécule peut être une matière étrangère, comme une bactérie ou un virus, ou, dans le cas d'un auto-antigène, provenir du même organisme (son propre corps).

Cellules : éléments constitutifs des tissus, des organes et du sang. Les cellules du système immunitaire se déplacent normalement dans toute la circulation sanguine et demeurent temporairement dans les ganglions lymphatiques, la rate et le thymus.

Complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) : molécules qui sont présentes à la surface des cellules et présentent l'antigène; l'association antigène-molécule du CMH peut alors interagir avec le récepteur d'un lymphocyte T.

Essai clinique : évaluation scientifique prospective chez des volontaires humains d'un schéma thérapeutique, d'un instrument ou d'une intervention à des fins de prévention, de diagnostic ou de traitement d'une maladie.

Gène : unité du matériel génétique héritée d'un parent. Le gène contient les directives dont se sert la cellule pour accomplir une fonction précise.

Inflammation : envahissement des tissus et des organes par des cellules et des molécules du système immunitaire dans le cadre de la réponse immunitaire.

Lymphocyte T : type de lymphocyte. Les lymphocytes T ont à leur surface des récepteurs T et, parfois, des molécules de costimulation. Différents types de lymphocytes T aident à orchestrer la réponse immunitaire et peuvent donner des ordres à d'autres cellules pour qu'elles produisent des cytokines et des chimiokines.

Lymphocytes : petits globules blancs du sang qui sont des composants essentiels du système immunitaire. Il existe plusieurs types de lymphocytes : les lymphocytes B servent principalement à la production d'anticorps; les lymphocytes T libèrent des substances chimiques qui activent et orientent les mouvements d'autres cellules afin de combattre l'infection ou d'attaquer des matières étrangères.

Macrophage : n'importe laquelle des nombreuses formes de phagocytes mononucléaires présents dans les tissus. Les macrophages agissent comme des cellules patrouilleuses qui ingèrent et tuent les envahisseurs infectieux étrangers.

Maladie auto-immune : affection dans laquelle le système immunitaire d'un organisme attaque par erreur les propres organes et tissus de cet organisme.

Tolérance centrale : processus par lequel des cellules du système immunitaire qui pourraient être autoréactives sont éliminées avant de devenir matures et d'être libérées pour circuler dans l'organisme.

Tolérance immunitaire : dispositif de protection que le système immunitaire possède normalement pour éviter les dommages au soi.

Tolérance périphérique : processus par lequel des cellules pouvant être autoréactives sont contrôlées après avoir atteint la circulation sanguine.