Conférence de consensus du programme Nouvelles frontières (PNF) sur les innovations en imagerie - Rapport final

Préparé par :

Graham Wright, Ph.D.
Sunnybrook Health Sciences Centre

Le 13 avril 2007

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Résumé

Dans un vaste effort de consultation, une imposante gamme de scientifiques de l'imagerie, de cliniciens en imagerie, d'épidémiologistes, de responsables des politiques et de représentants de l'industrie ont échangé des points de vue et travaillé en vue d'en arriver à une vision commune des facteurs qui empêchent une application clinique généralisée des innovations en imagerie au soin des AVC et des maladies pulmonaires, vasculaires et cardiaques, ainsi qu'à des stratégies permettant de remédier à la situation. Pour être utile, l'information d'imagerie doit influencer la prise en charge des patients d'une manière qui améliore en bout de ligne les résultats cliniques et la santé des populations. Établir ces liens exigera un effort coordonné pour mettre en relation les mesures d'imagerie avec la pathophysiologie de la maladie, tirer parti de cette information pour guider le traitement, et suivre les résultats de santé différentiels en fonction de la caractérisation du processus morbide et de la stratégie de prise en charge du patient. Cet effort sera facilité par la création de noyaux d'expertise pour établir des ressources de base et un lexique commun pour l'acquisition, l'analyse et l'interprétation d'images, en relation avec une caractérisation normalisée de la progression de la maladie au niveau de la molécule, de la cellule et de l'organe. Ces noyaux seraient reliés à un plus vaste réseau pour faciliter l'établissement et l'évaluation continus de nouveaux biomarqueurs et de technologies d'imagerie connexes, ainsi que l'utilisation de mesures connexes à tous les stades des essais cliniques de nouveaux traitements. Des outils seront donc nécessaires pour incorporer cette information dans des bases de données étendues, tout en tenant compte des questions de sécurité et de protection des renseignements personnels. Un réseau d'imagerie doit être en interaction étroite avec d'autres réseaux d'expertise centrés sur diverses maladies et technologies afin d'intégrer leurs diverses bases de données dans une ressource riche où toute la communauté de recherche peut sonder tout le spectre, de la caractérisation génomique du patient par les mesures de la progression pathophysiologique et les décisions thérapeutiques connexes aux résultats de santé.

1. Objectifs

En réponse à une demande de propositions de l'Institut de la santé circulatoire et respiratoire (ISCR), notre objectif était de tenir une conférence de consensus réunissant des scientifiques de l'imagerie, des représentants de l'industrie, des cliniciens en imagerie, des cliniciens‑épidémiologistes, des payeurs et des responsables des politiques pour : 1) définir les ruptures entre la recherche de base en imagerie et les applications cliniques de l'imagerie dans les domaines des sciences circulatoires et respiratoires, y compris les technologies d'imagerie pour le coeur, les poumons, le cerveau (AVC) et les vaisseaux sanguins; et 2) déterminer comment mesurer l'impact des technologies et biomarqueurs d'imagerie existants et nouveaux dans le diagnostic médical, la détection plus précoce des risques et une meilleure prise en charge des patients, y compris la mise au point de nouveaux traitements.

2. Processus/généralités

Une vaste consultation a été au centre de cet effort. Suivant le plan établi dans la proposition initiale en vue de la conférence (Annexe A), le comité directeur a travaillé avec de nombreux groupes pour préparer la documentation et décider des participants à la conférence (dont une sommité internationale dans chaque domaine). En plus de ces groupes, les organisateurs ont travaillé avec le personnel de l'ISCR pour trouver des représentants des industries de l'imagerie, des traceurs et des produits pharmaceutiques, et les inviter à venir exposer leur point de vue sur des domaines potentiels de partenariat financier.

Parmi les groupes qui avaient amorcé des discussions avant la conférence, mentionnés sont ceux qui se concentrent sur les quatre grandes catégories de maladie de l'ISCR (AVC, maladies respiratoires, maladies vasculaires et maladies cardiaques), ainsi que ceux dont les champs d'action sont l'évaluation, la priorisation et l'élaboration des politiques (essais cliniques et résultats/politique). Des experts de nombreuses disciplines (scientifiques de l'imagerie, cliniciens en imagerie, cliniciens, cliniciens‑épidémiologistes et responsables des politiques) ont pris part à ces discussions. Les groupes qui se concentrent sur la maladie ont indiqué des besoins cliniques et des possibilités en imagerie qui serviraient d'exemples pour guider la détermination des facteurs qui empêchent de faire passer les idées de la recherche de base à l'application clinique générale. De même, les groupes dont les champs d'action sont les essais cliniques et les résultats cliniques et les responsables des politiques ont passé en revue les efforts récents pour évaluer les technologies d'imagerie nouvelles et présenté des exemples pour illustrer les difficultés que posent les évaluations et des stratégies potentielles pour les surmonter. Des documents de référence préliminaires et une recension de la littérature dans chacun de ces domaines sont inclus à l'Annexe A. Les résultats d'échanges subséquents avec les groupes concernés sont résumés dans les rapports des divers groupes à l'Annexe B.

La structure de la conférence a été établie par le comité organisateur en coopération avec des facilitateurs professionnels. La conférence de deux jours a eu lieu les 30 et 31 mars 2007. La liste des participants est fournie à l'Annexe C. Le programme et les communications connexes sont présentés à l'Annexe D. Des séances plénières et des discussions en sous‑groupe étaient au programme. Des experts dans chaque domaine résumaient les perspectives, après quoi on s'entendait sur les obstacles dans le processus d' « application » qui empêchaient les idées de passer de la recherche de base à la pratique clinique générale, ainsi que sur des stratégies permettant de surmonter ces obstacles. Le premier jour, l'accent a été mis sur la perspective des scientifiques de l'imagerie et des cliniciens dans les divers groupes représentant des maladies. Après des résumés d'exemples de besoins cliniques et de possibilités en imagerie, différentes catégories de possibilités ont été examinées du point de vue de la portée de l'effet, de la facilité d'évaluation, et de la facilité de mise en oeuvre. Enfin, des façons de concrétiser ces possibilités par une utilisation clinique généralisée ont été examinées et des thèmes communs ont été dégagés. Après une récapitulation de la première journée, le deuxième jour s'est amorcé par la présentation du point de vue d'experts des essais cliniques, des résultats de santé et de la politique de la santé. Des séances en sous‑groupes ont suivi, pour que toutes les parties réussissent à s'entendre sur l'infrastructure et les programmes nécessaires pour s'attaquer aux principaux défis (qui consistaient, avait‑on conclu, à mettre en relation les mesures d'imagerie avec les mécanismes moléculaires de la maladie et la pathophysiologie de la maladie au niveau de l'organe, ainsi qu'à incorporer l'imagerie dans les essais visant à évaluer de nouvelles thérapies et à élaborer des stratégies pour évaluer directement l'impact de nouveaux outils d'imagerie dans des applications cliniques générales). Chaque sous‑groupe était dirigé par un expert de l'imagerie et un expert des méthodes d'évaluation (essais cliniques/résultats de santé), et mettait à contribution tout le spectre d'expertise représenté à la conférence. Les résultats des séances en sous‑groupes ont été présentés à la dernière séance, après quoi les représentants de l'industrie et des ministères provinciaux de la Santé y sont allés de leurs commentaires, et l'ISCR a indiqué où chacun voyait son intérêt et donc son investissement dans des mécanismes pour s'attaquer aux défis reconnus. La séance s'est terminée par un bref échange sur la conférence elle‑même et des façons d'améliorer les conférences du genre à l'avenir (résumé à l'Annexe E).

Une version provisoire du présent document, avec toute la documentation pertinente, a ensuite été affichée sur un site Web accessible aux participants à la conférence pour qu'ils puissent le commenter et le modifier au besoin avant que le comité directeur n'y mette la touche finale et ne le présente. Toute l'information sur le site a également été mise à la disposition de l'ensemble des groupes qui ont participé aux discussions préalables à la conférence.

3. Résultats et conclusions

Comme il a été indiqué déjà, les observations et les conclusions à chaque étape du processus sont présentées aux annexes A, B et D. Nous présentons ici une synthèse de ces observations sous les deux grands thèmes : 1) obstacles / difficultés qui empêchent une application clinique généralisée des innovations en imagerie; 2) stratégies pour surmonter les difficultés.

3.1 Obstacles/difficultés

Le principal défi que pose le passage des innovations en imagerie dans la pratique clinique générale consiste à mettre en relation les mesures d'imagerie avec les résultats de santé. Il est essentiel de comprendre ce lien pour toutes les facettes du processus d' « application » : de la mise au point de nouvelles technologies d'imagerie à la prise de décision relative à l'affectation différentielle des ressources pour améliorer la santé des populations en passant par la mise en oeuvre clinique appropriée. Cela dit, les mesures d'imagerie peuvent seulement influencer les résultats lorsqu'elles influent sur la prise en charge des patients et, plus exactement, quand l'information d'imagerie est intégrée à l'application de traitements efficaces, d'où le besoin d'efforts coordonnés pour guider et évaluer les développements en imagerie dans le contexte d'efforts plus vastes pour comprendre la progression de la maladie et concevoir de nouveaux traitements afin de modifier la progression de la maladie.

Ce défi doit être relevé dans le contexte d'une compréhension limitée de la progression de la maladie; d'une hétérogénéité entre individus dans la manifestation de la maladie et sa prise en charge clinique; d'une évolution rapide des outils d'imagerie. Ces facteurs indiquent que l'interaction entre la mise au point et l'évaluation de méthodes d'imagerie est un processus intrinsèquement itératif, qui intègre des études mécanistiques avec des essais cliniques prospectifs et des analyses rétrospectives tirant parti de riches bases de données.

Mettre les mesures d'imagerie en relation avec les résultats suppose une cascade d'actions connexes :

1. Mettre les mesures d'imagerie en relation avec les processus moléculaires et cellulaires;
2. Mettre les mesures d'imagerie en relation avec la pathophysiologie de la maladie au niveau de l'organe;
3. Utiliser les mesures d'imagerie dans des essais cliniques prospectifs de traitements;
4. Créer des outils pratiques pour l'évaluation directe de la technologie d'imagerie.

La mise en relation des mesures d'imagerie avec les processus moléculaires et cellulaires a rapidement évolué dans le domaine de l'imagerie moléculaire, avec des applications connexes dans la mise au point et l'étude de marqueurs d'imagerie conjugués à des réactifs ciblants. Des études expérimentales doivent être conçues et interprétées dans le contexte d'une littérature qui évolue rapidement en biologie des systèmes. Avec d'autres qui mettent en relation les mesures d'imagerie avec la pathophysiologie de la maladie, ces études représentent le travail mécanistique nécessaire comme point de départ à l'exploitation des mesures d'imagerie dans des essais cliniques plus vastes.

Les essais cliniques prospectifs de produits thérapeutiques où des résultats réels servent de paramètres ultimes devraient intégrer l'imagerie à tous les stades où la chose est possible. Dans ces essais, l'imagerie peut jouer un rôle dans la sélection des patients, le choix et l'application du traitement, la mesure d'une action thérapeutique et d'un effet biologique déterminés, et la prédiction de résultats à plus long terme. Bien que des mesures d'imagerie puissent jouer un rôle intermédiaire quelconque comme substituts de résultats dans certains essais, elles ne sauraient remplacer des résultats réels.

L'utilité de tout le travail susmentionné dépend de la qualité des mesures d'imagerie. Le groupe du Duke Clinical Research Institute prône quatre stades d'évaluation dans les études sur des sujets humains :

1. Phase I - Preuve de concept : établir avec quelle exactitude une mesure d'imagerie correspond à la pathophysiologie dans des études auprès de populations hautement sélectionnées;
2. Phase II - Détermination des caractéristiques : déterminer la sensibilité et la spécificité dans des études de cohorte faisant intervenir de multiples centres tertiaires;
3. Phase III - Efficacité potentielle/essai de mise en oeuvre : réaliser une étude randomisée pragmatique comparant un nouveau test aux stratégies courantes pour ce qui est des effets sur la prise de décision, le rapport coûts‑avantages et, finalement, les résultats;
4. Phase IV - Caractère convenable et registre d'imagerie - surveiller la qualité et l'utilisation continue des images (indications cliniques des tests d'imagerie et effet sur la prise de décision ayant une incidence sur la prise en charge du patient).

À l'évidence, l'imagerie doit être intégrée à un effort beaucoup plus vaste pour rendre possible une riche caractérisation du processus morbide qui sera en bout de ligne mise en relation avec les résultats. Nombre des liens peuvent être établis rétrospectivement seulement, d'où l'importance d'établir des registres d'images complets (avec les données brutes et les paramètres d'acquisition des images), couplés aux registres des interventions et des résultats, ainsi que d'autres mesures, comme des registres de génomique, afin que l'information puisse être repérée longitudinalement pour des patients individuels comme pour des vastes populations. Ces bases de données serviront de substrat à l'établissement, sur la base d'hypothèses, de modèles de progression de la maladie et d'interactions entre la génomique du patient, les influences environnementales, et les interventions médicales et chirurgicales. Cette information doit être largement accessible afin de faciliter les études entreprises à l'initiative de chercheurs pour étudier les relations, ainsi que l'incorporation des résultats des études en question pour améliorer la ressource. Ce n'est que par une description plus riche de la progression de la maladie que les stratégies diagnostiques et thérapeutiques les plus rentables pour les patients individuels peuvent être déterminées.

Pour la coordination des études mécanistiques, des essais cliniques et des bases de données créées, l'acquisition des images, l'analyse, les modèles animaux, etc. doivent être normalisés. Il faudra à cette fin une étroite interaction entre les experts dans chaque facette du processus de mesure, avec une communication approfondie entre les nombreuses disciplines et les communautés participant à la caractérisation des précurseurs et de la progression de la maladie, ainsi qu'à la prise en charge médicale, à l'évaluation des résultats et à l'établissement de la politique de la santé.

3.2 Stratégies pour surmonter les difficultés

La détermination de toute l'infrastructure nécessaire pour surmonter ces difficultés dépasse le cadre de la conférence. Cela dit, il faut comprendre le contexte plus global si des contributions ciblées doivent être intégrées efficacement. C'est pourquoi les recommandations décrivent d'abord le contexte global, puis spécifient des besoins précis dans ce contexte.

Un élément central de la stratégie est un réseau national d'imagerie pour faciliter la coordination des efforts. À l'intérieur de ce réseau, nous entrevoyons la création de grappes par domaine d'expertise, catégorie de maladie, technologie d'imagerie et nature des questions (du travail fondamental en imagerie moléculaire ou sur l'effet moléculaire aux essais cliniques et aux registres). Les principales fonctions de ce réseau seront l'échange d'information efficace par la normalisation des rapports de données ainsi que par des sites Web, des réunions sur le Web, des téléconférences, des ateliers, et des symposiums de formation et d'échanges scientifiques. L'établissement du réseau devrait être guidé par un comité organisateur englobant tout le spectre d'expertise représenté à la conférence de consensus. La principale responsabilité du comité serait la coordination, c'est‑à‑dire faire fonction de point of contact pour les partenaires potentiels et de centrale d'information.

Les activités/services de base au sein du réseau devraient inclure :

• l'organisation de rencontres scientifiques;
• la création, le catalogage et l'annonce de ressources d'imagerie nationales (centres d'excellence en technologies d'imagerie, laboratoires de chimie pour la mise au point de réactifs, de traceurs et de biomarqueurs, laboratoires d'analyse pathophysiologique, laboratoires d'analyse d'images, laboratoires de base pour l'interprétation des images, programmes de formation, bases de données/registres d'images);
• la formation de consensus sur les normes d'archivage des images et les paramètres d'acquisition connexes, la métrologie de la qualité d'image, la définition de mesures d'anatomie et de fonction fondées sur l'image et les méthodes d'analyse, la création et la diffusion de modèles de maladie normalisés à utiliser dans les études d'imagerie, les protocoles de diagnostic;
• la coordination multicentres de la participation à l'imagerie dans les essais cliniques de produits thérapeutiques, et l'évaluation clinique/comparaison de technologies d'imagerie diagnostique nouvelles;
• la gestion des questions réglementaires (p. ex. modèles pour les échanges avec Santé Canada pour l'approbation de matériels, de méthodes et de réactifs, évaluation de la sécurité) et des questions de protection des renseignements personnels (p. ex. anonymisation des données);
• l'établissement d'un point of contact pour la liaison avec d'autres réseaux dont la raison d'être est la maladie et la technologie (p. ex. Génome Canada, Réseau de cellules souches, réseaux d'essais cliniques, Centre for Stroke Recovery, Resuscitation Outcomes Consortium, Physiome Project, Comité des normes de la DICOM) et le raccordement des registres d'imagerie aux registres de génomiques et aux résultats de santé.

Un important besoin lié aux interactions entre réseaux est l'établissement d'un lexique commun pour le recoupement de l'information. Par exemple, les descripteurs anatomiques et physiologiques dans les modèles de progression de la maladie doivent correspondre aux mesures d'imagerie visant à décrire ces dimensions. De même, les descripteurs de la fonction moléculaire ou cellulaire doivent correspondre aux entités de ciblage et de rapport connexes. Les paramètres clés de la prise de décision clinique dans la prise en charge du patient et les mesures de résultats connexes doivent aussi correspondre aux descripteurs utilisés pour interpréter les images.

Avec une structure semblable, il devient possible de mettre en contexte le rôle de l'imagerie pour caractériser la maladie, guider les décisions thérapeutiques et agir sur les résultats. Des exemples pour l'AVC et les maladies respiratoires, vasculaires et cardiaques sont donnés en annexe.

3.3 Rôles potentiels des partenaires financiers

L'industrie et les ministères provinciaux de la Santé sont parmi les partenaires financiers potentiels qui pourraient bénéficier du développement de divers aspects de l'infrastructure de réseau proposée. L'engagement envers la communauté de recherche serait grandement facilité par des points de contact clairement identifiés et la normalisation des outils entre de multiples centres de recherche. Les industries représentées à la conférence étaient notamment celles qui sont actives dans la mise au point et la commercialisation des produits pharmaceutiques, de biomarqueurs et de technologies d'imagerie.

L'industrie pharmaceutique s'applique à comprendre le processus morbide et les mécanismes moléculaires connexes. L'imagerie est vue comme un outil pour la mise au point et l'évaluation de nouveaux produits pharmaceutiques. Elle peut démontrer des effets à des étapes intermédiaires entre l'application du traitement et le résultat clinique en permettant de répondre à des questions comme les suivantes : les caractéristiques de la maladie ciblée par le médicament sont‑elles évidentes dans les modèles précliniques et chez les patients dans une population à l'étude; le médicament atteint‑il la cible; agit‑il sur le mécanisme attendu; des mesures d'imagerie de substitution montrent‑elles des changements précoces dans l'état pathophysiologique qui sont annonciateurs de résultats à long terme. Par conséquent, ce groupe serait très intéressé à appuyer et à mettre à profit des études mécanistiques où des mesures d'imagerie sont mises en relation avec la pathophysiologie de la maladie au niveau de la molécule, de la cellule et de l'organe. L'industrie pharmaceutique a également un rôle clair à jouer en appuyant l'utilisation de l'imagerie dans le cadre d'essais cliniques visant à évaluer l'efficacité de nouveaux traitements. Un intérêt semblable serait attendu d'industries participant à la mise au point et à la commercialisation d'instruments d'intervention.

Les industries de l'imagerie et des biomarqueurs ont un intérêt direct dans la commercialisation de nouvelles technologies et les quatre stades proposés d'évaluation technologique. Ces industries sont des partenaires naturels des scientifiques de l'imagerie et des cliniciens‑chercheurs participant au développement initial de la technologie. Elles ont également un intérêt marqué pour la détection précoce de la maladie et la stratification du risque, et donc pour des façons d'associer les mesures d'imagerie aux processus moléculaires et cellulaires sous‑jacents qui permettent de prédire la progression de la maladie.

Les ministères provinciaux de la Santé ont un rôle à jouer dans l'évaluation de la technologie, d'abord aux étapes de la mise en oeuvre et de la surveillance de l'utilisation appropriée (phases III et IV). Plusieurs provinces - notamment l'Ontario, le Québec et l'Alberta - ont mis sur pied des programmes particuliers d'évaluation des technologies de la santé. Les provinces s'intéressent aussi grandement à la création de registres d'imagerie pour des études de phase IV, et elles ont la capacité de raccorder ces registres aux bases de données populationnelles qui caractérisent les profils génomiques et suivent les stratégies de traitement, ainsi qu'aux résultats de santé. Les études de rentabilité revêtent un intérêt critique à ce niveau pour justifier les décisions relatives à l'affectation des ressources.

3.4 Possibilités pour les organismes de financement de la recherche

Le rôle des organismes de financement de la recherche (l'ISCR a fait preuve de leadership depuis le début de cette initiative) est de mobiliser les chercheurs universitaires individuels pour aider à faire passer dans la pratique clinique générale les innovations en imagerie. Au niveau du programme Nouvelles Frontières des IRSC, il s'agit d'établir des mécanismes afin de rendre possible l'échange efficace de données et d'idées entre les chercheurs, et entre les chercheurs et les groupes qui peuvent le mieux définir les besoins et tirer parti des résultats.

À la conférence, les participants ont été encouragés à considérer une réponse coordonnée à l'Initiative de recherche clinique (IRC) actuellement commanditée par la FCI et les IRSC, qui vise à établir une infrastructure et des programmes à l'appui de la recherche clinique. L'infrastructure de gestion de l'information nécessaire pour établir et utiliser efficacement des registres d'images exhaustifs est considérée comme une technologie de base transversale pertinente pour toutes les catégories de maladie.

Compte tenu de son ampleur, l'IRC représente une excellente occasion d'établir des interactions entre réseaux. Cela dit, il reste nécessaire de mettre en place l'infrastructure et les programmes propres à l'imagerie et couvrant tout le spectre : des études mécanistiques aux études des résultats. Une demande de propositions dans ce domaine devrait faciliter l'établissement d'un cadre de réseau national d'imagerie et la formation d'équipes au sein de ce réseau qui se concentreraient sur diverses activités de base, comme il a été indiqué précédemment. Le centre d'intérêt premier de ces équipes peut être d'abord médical ou technologique, mais celles‑ci devraient néanmoins faciliter les interactions entre ces dimensions. Il est enfin primordial que les produits des activités des équipes soient largement accessibles afin de faciliter la recherche de base entreprise à l'initiative de chercheurs et les contributions connexes à l'effort plus global.

Annexes

Annexe A :	Proposition		9
Annexe B :	Résumés des consultations préalables à la conférence
	Catégorie de maladie : AVC		29
	Catégorie de maladie : Maladies respiratoires		33
	Catégorie de maladie : Maladies vasculaires		35
	Catégorie de maladie : Maladies cardiaques		36
	Essais cliniques		39
	Résultats/politique		41
Annexe C :	Liste des participants		42
Annexe D :	Programme de la conférence et présentations		44
	Jour 1 :	Propos d'ouverture et introduction	46
		Présentations par catégorie de maladie
		Catégorie de maladie : AVC	55
		Réponse par : Alastair Buchan, Université d'Oxford	60
		Catégorie de maladie : Maladies respiratoires	74
		Réponse par : Peter Macklem, Université McGill	80
		Catégorie de maladie : Maladies vasculaires	100
		Réponse par : Jean-Claude Tardif, Institut de cardiologie de Montréal
		Catégorie de maladie : Maladies cardiaques	110
		Réponse par : Marcelo DiCarli, Brigham & Women's Hospital
		Séances en sous-groupes par catégorie de maladie
		Catégorie de maladie : AVC	124
		Catégorie de maladie : Maladies respiratoires	127
		Catégorie de maladie : Maladies vasculaires	128
		Catégorie de maladie : Maladies cardiaques	132
	Jour 2 :	Présentation par essai clinique	138
		Réponse par : Manesh Patel, Duke University Research Institute	149
		Présentation par résultats/politique	155
		Réponse par : Penny Ballem, ex-sous-ministre de la Santé de la C.‑B.	164
		Séances en sous-groupes	177
		Réponse du Groupe 1	178
		Réponse du Groupe 2	183
		Réponse du Groupe 3	187
		Réponse du Groupe 4	189
Annexe E :	Évaluation de la réunion du PNF		196

Nota : Toutes les annexes sont maintenant disponibles sur le site Web de la conférence de consensus (imagingresearch.desktop.com/consensusconference/). Si vous devez avoir accès au site Web, veuillez appeler le 416-480-5738.