Approches axées sur la biologie des systèmes pour aborder la modulation immunitaire et l’inflammation - Rapport d'Atelier
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Rapport de l'atelier résumé
Contexte
Introduction
Buts et objectifs de l'atelier
Conférenciers d'honneur
Séance en petits groupes - session 1 - par thème
Séance en petits groupes - session 2-multidisciplinaire
Résumé
Prochaines étapes
Annexes un - Liste des participants
Annexes deux - Ordre du jour
Annexes trois-Séance en petits groupes
Annexes quatre- Questions posées aux sous-groupes
Rapport d'atelier Résumé
Les 22 et 23 janvier 2008, l'Institut des maladies infectieuses et immunitaires (IMII) des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) était l'hôte à Montréal d'un atelier sur invitation d'une journée et demie pour explorer la possibilité d'appliquer une approche fondée sur la biologie des systèmes à l'étude de l'immunothérapie, de l'inflammation et des maladies auto-immunes. De récentes avancées dans l'application de technologies moléculaires dans la recherche biologique ont généré des sommes de données colossales et permis de créer de vastes bases de données qui renferment des informations vitales pour notre compréhension à la fois des systèmes normaux et des processus pathologiques. Toutefois, afin de pouvoir exploiter avec succès ces bases de données et appliquer leur contenu pour améliorer la prévention, le diagnostic, la prise en charge et de traitement des maladies immunologiques, il est impératif de trouver des moyens de faciliter l'intégration de compétences en mathématiques, en génie et en informatique dans la recherche biologique traditionnelle. De plus en plus, on reconnaît qu'une approche de la recherche fondée sur les systèmes, qui permet d'observer des systèmes entiers et de les modifier, est nécessaire pour que des progrès soient possibles, comparativement à l'approche historique, réductionniste, qui consiste à examiner les éléments individuels d'un système indépendamment les uns des autres. Jusqu'ici, peu de centres au Canada sont résolument orientés vers la biologie des systèmes et encore moins se concentre sur les maladies ou les thérapies à modulation immunitaire. L'atelier a réuni des biologistes des systèmes, des immunologistes et des immunologistes cliniciens pour évaluer l'état actuel de la recherche sur la biologie des systèmes au Canada et à l'étranger, et conseiller l'IMII sur la meilleure ligne de conduite pour encourager l'application d'approches fondées sur la biologie des systèmes à la recherche sur l'immunomodulation et l'inflammation. Il est à espérer que l'application de ces nouvelles technologies pourra améliorer notre compréhension des raisons pour lesquelles un grand nombre de traitements immunostimulants et immunodépresseurs traditionnels sont partiellement efficaces seulement ou ont des effets indésirables.
Après une série d'allocutions en plénière par des conférenciers d'honneur, les participants à l'atelier ont considéré « l'état de la science » en biologie des systèmes et en immunothérapie, ainsi que des mécanismes potentiels pour combiner plusieurs champs d'expertise. Tant les immunologistes que les biologistes des systèmes se sont montrés enthousiastes à l'idée de s'engager dans des collaborations qui faciliteraient l'intégration d'approches fondées sur les systèmes en entier à l'étude des maladies à médiation immunitaire et à l'immunothérapie, et les deux groupes ont reconnu les avantages d'une approche semblable en recherche clinique. D'entrée de jeu, il était évident qu'un des plus grands défis serait d'ouvrir des canaux de communication efficaces entre les groupes et d'établir un langage commun pour permettre aux biologistes et aux spécialistes des sciences naturelles (mathématiciens, ingénieurs, informaticiens) de travailler ensemble. On a fait remarquer que le système de subventions de fonctionnement normal n'était pas idéal pour financer les relations croisées nécessaires et offrir des possibilités de formation multidisciplinaire. Il était aussi évident qu'un important investissement de fonds nouveaux et des partenariats multiples serainet nécessaires pour finacer de vastes centres multidiciplinaires capables de faire évoluer le domaine rapidement. Bien qu'en faveur d'une nouvelle initiative audacieuse possédant des èlèments uniques, les participants à l'atelier ont aussi reconnu qu'un investissement stratégique incrémentiel serait fondamental pour créer une capacité durable et établir des collaborations à long terme. Plusieurs programmes existants des IRSC sont prometteurs à cet égard, comme l'Initiative stratégique pour la formation en recherche dans le domaine de la santé (ISFRS) et les Projets de recherche concertée sur la santé (PRCS), un partenariat entre les IRSC et le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie (CRSNG). Les dates limites pour la présentation de demandes à ces deux concours approchent. Il importe également d'établir des liens entre les initiatives pertinentes financées par l'IMII et d'autres possibilités nationales et internationales dans le domaine de la biologie des systèmes.
Contexte
L'Institut des maladies infectieuses et immunitaires (IMII) des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), dans son plan stratégique pour 2007-2012, a énoncé cinq priorités de recherche stratégiques, dont la suivante : « Immunothérapie : nouvelles approches par la biologie des systèmes » . Comme première étape pour établir un programme de recherche afin de répondre à cette priorité, un atelier réunissant des chercheurs en biologie des systèmes, en immunologie fondamentale et en immunologie clinique a été organisé, en vue d'instaurer un dialogue entre ces divers groupes. Les 22 et 23 janvier 2008, plus de 50 participants invités, dont des représentants de plusieurs organisations partenaires et autres instituts des IRSC, se sont rencontrés pendant une journée et demie pour explorer les possibilités de recherche présentant un intérêt mutuel. La documentation pertinente est fournie aux annexes 1 à 4, y compris la liste des participants, le programme de l'atelier, et les questions posées aux sous-groupes.
Introduction
La médecine moderne a évolué de telle manière qu'elle en est venue à être dominée par une science réductionniste, qui fait que les chercheurs se concentrent sur des éléments individuels indépendamment du système en tant que tout. Pour de nombreuses maladies, cette séparation du tout en éléments multiples ne tient pas compte des interactions entre ces éléments ni de leur influence combinée sur la pathogenèse. Une maladie auto‑immune ou infectieuse est rarement causée par une seule modalité ou défaillance, mais résulte le plus souvent de l'action de facteurs multiples agissant sur nombre d'éléments, soit en séquence ou simultanément, pour modifier un comportement à l'échelle d'un système. Cela est particulièrement évident pour la plupart des maladies chroniques, y compris les maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoide et le diabète de type I.
Les approches fondées sur la biologie des systèmes supposent une étude coordonnée des systèmes biologiques (des molécules aux organismes entiers), par l'analyse des composantes des réseaux cellulaires, l'application de techniques expérimentales à haut débit et génome entier, et l'intégration de méthodes informatiques aux efforts expérimentaux. L'immunothérapie est une vaste discipline qui fait appel à toute une gamme de stratégies fondées sur la modulation du système immunitaire pour obtenir un résultat prophylactique et/ou thérapeutique. Des exemples d'approches immunothérapeutiques sont les vaccins, les médicaments immunodépresseurs ou immunostimulants, les traitements biologiques (p. ex. anticorps monoclonaux, cytokines) et les thérapies cellulaires (p. ex. cellules souches, cellules dendritiques, lymphocytes T et B).
En appliquant le prisme de la biologie des systèmes à la modulation immunitaire, on espère améliorer le traitement des maladies auto-immunes par la mise au point de traitements individualisés et/ou synergiques, des interventions minimisées, des utilisations multidimensionnelles de médicaments, des traitements qui tiennent compte de la dimension spatio-temporelle et la médecine prédictive. L'application et l'intégration d'approches fondées sur la biologie des systèmes à la médecine traditionnelle en mettant l'accent sur l'immunomodulation devraient améliorer notre compréhension de nombreuses autres affections et aussi d'un grand nombre d'autres fonctions biologiques normales.
Buts et objectifs de l'atelier
Le but premier de l'atelier était d'établir des canaux de communication efficaces entre les chercheurs en biologie des systèmes et en immunologie, avec pour objectif d'apprendre comment utiliser les méthodes de la biologie des systèmes pour mieux comprendre les processus en jeu dans l'immunomodulation, l'immunothérapie et l'inflammation. L'atelier a permis aux participants de faire le point sur les connaissances en biologie des systèmes et en immunothérapie avec les quatre conférenciers d'honneur, et de prendre part à des échanges thématiques dans des groupes formés en gros d'après les domaines d'expertise. Enfin, les participants ont été divisés en groupes multidisciplinaires et chargés d'élaborer une proposition de recherche simulée, dans un processus qui les encouragerait à déterminer et à surmonter les difficultés posées par l'application des méthodes de la biologie des systèmes pour résoudre les problèmes immunologiques. L'objectif global de l'atelier était de favoriser les partenariats, de créer des possibilités de partager les plates-formes technologiques autour de réseaux d'immunologie clinique, et de fournir à l'IMII des avis sur la meilleure façon d'encourager l'intégration de la biologie des systèmes dans les études sur l'immunomodulation.
Conférenciers d'honneur
« La bioinformatique et la biologie des systèmes : des partenaires pour la vie » - Dr Francis Ouellette, directeur associé de l'informatique et de la bioinformatique, Ontario Institute of Cancer Research, Toronto
Cette communication a porté sur l'interdépendance entre la bioinformatique et la biologie des systèmes; les difficultés auxquelles fait face la communauté de recherche pour intégrer différentes technologies et les appliquer à des questions de santé complexes; et l'importance du libre accès à l'information et aux ressources pour faire avancer la science. Nouvelles disciplines ayant fait leur apparition au début des années 1990, l'informatique et la bioinformatique sont aujourd'hui au coeur de toute la recherche biomédicale, résultat de la génération croissante de données par les technologies de biologie modernes comme les microréseaux d'ADN et le génotypage à haut débit. La bioinformatique sert à transformer la génération de données à grande échelle en l'analyse rapide et exacte de ces données, ce qui permet de jeter un éclairage nouveau sur des processus biologiques complexes. La biologie des systèmes suppose l'intégration de données expérimentales diverses et multivariées à l'aide d'outils informatiques et de bases de données biologiques pour générer de nouvelles connaissances au sujet de systèmes entiers. Alors que la bioinformatique est efficace pour générer des analyses des parties d'un système, la biologie des systèmes vise à enchaîner ces parties pour construire des systèmes entiers et comprendre ce qui se produit lorsque les choses se détraquent, comme dans la maladie. Le continuum bioinformatique-biologie des systèmes s'étend des petites molécules, des métabolites, des protéines, de l'ADN/ARN, des gènes et des génotypes jusqu'aux organismes, aux populations et aux écosystèmes en entier. Une analogie serait un meuble à assembler soi-même, du genre rendu populaire par IKEA. La bioinformatique générerait toutes les connaissances nécessaires pour produire les pièces, et la biologie des systèmes fournirait le manuel pour les assembler et construire l'article. Nombre des « pièces » ou des ressources nécessaires sont déjà disponibles sous la forme de clones/réactifs/bibliothèques biologiques considérables, d'applications logicielles, de bases de données multiples, et de sites Web et de journaux libres d'accès. Ce qu'il faut maintenant, c'est un financement adéquat pour mettre à jour et raccorder ces ressources, et réunir les biologistes, les bioinformaticiens et les biologistes des systèmes dans des réseaux intégrés soutenus par de solides programmes de formation et complétés par des ateliers de courte durée. La communication a été suivie d'une brève discussion au cours de laquelle les bioinformaticiens et les statisticiens présents ont exprimé une volonté de participer à la recherche « orientée biologie » , particulièrement s'ils sont mis à contribution dans les projets dès les premiers stades comme faisant partie intégrante d'une équipe de recherche multidisciplinaire.
« Restaurer la tolérance à l'auto-immunité » - Dr Michael Ehrenstein, Centre for Rheumatology, University College, Londres, Royaume-Uni
Les maladies auto-immunes sont la conséquence de perturbations dans la réponse immunitaire normale, aboutissant à un dérèglement de la tolérance immune, qui se manifeste par une attaque immunologique contre les tissus normaux de l'organisme. Des exemples de maladies auto-immunes parmi les plus courantes sont la polyarthrite rhumatoide, la sclérose en plaques, le lupus érythémateux disséminé, la maladie intestinale inflammatoire et le diabète de type 1. Historiquement, ces affections ont été traitées à l'aide de divers immunosuppresseurs non spécifiques (p. ex. corticostéroides, sels d'or et méthotrexate), avec une efficacité partielle et au prix souvent de graves effets secondaires. Il est également arrivé que des médicaments mis au point pour d'autres usages cliniques, comme les statines pour réduire le cholestérol sanguin, se révèlent efficaces pour traiter certaines maladies auto‑immunes, vraisemblablement par des effets immunomodulateurs connus. Au cours de la dernière décennie, toutefois, de nouveaux traitements biologiques sont devenus disponibles, qui semblent de loin supérieurs aux options thérapeutiques précédentes. Le contenu de cette communication a fait réfléchir à la façon dont ces nouveaux traitements pourraient être efficaces et aux pièges que pourrait comporter l'extrapolation de données de modèles animaux à des situations cliniques. De nouveaux agents biologiques offrent une spécificité améliorée contre les cibles thérapeutiques traditionnelles, qui incluent la déplétion des cellules du site d'inflammation, l'inhibition des interactions cellulaires anormales et la régulation de mécanismes effecteurs comme la neutralisation des cytokines. Néanmoins, l'utilisation de différents agents qui ciblent la même molécule peut avoir des effets thérapeutiques très différents. Par exemple, deux médicaments (l'infliximab et l'etanercept) ciblent la même cytokine, le facteur de nécrose tumorale (TNFa), mais seulement l'infliximab est efficace pour le traitement de la maladie de Crohn, alors que les deux sont efficaces contre la polyarthrite rhumatoide. Dans ce dernier cas, il semble que l'infliximab agisse en modulant la fonction effectrice des lymphocytes T régulateurs défectifs (Tregs) présents chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoide, mais qu'il le fasse par un mécanisme différent de celui de l'etanercept. Les données présentées sur les interactions complexes entre le TNF, les lymphocytes T régulateurs et les agents anti-TNF donnent à penser que ces nouveaux traitements biologiques sont hautement efficaces et offrent l'espoir d'une rémission durable dans le cas de maladies auto-immunes. D'après les données expérimentales présentées, il est clair que nous possédons une foule d'informations sur le mécanisme d'action d'un médicament, l'infliximab, sur les populations Tregs, aussi bien in vitro que in vivo. Toutefois, une compréhension encore plus profonde est nécessaire pour prédire quels patients répondront à quels médicaments, et quels peuvent être les effets secondaires potentiels chez différentes populations. Cette information sera nécessaire si nous voulons en arriver à une médecine personnalisée. De nombreuses compréhensions utiles ont été acquises à l'aide de modèles animaux utilisés comme prédicteurs de maladie humaine. Par contre, il est arrivé aussi que des données expérimentales ne procurent aucun avantage clinique. Par exemple, l'utilisation d'agents anti-TNF contre la sclérose en plaques a donné des résultats encourageants dans un modèle souris, mais a aggravé la maladie chez les humains. Ces exemples illustrent l'importance de la recherche sur des systèmes humains et la valeur de la recherche clinique. L'intégration de la biologie des systèmes dans la recherche clinique pourrait être une façon de parvenir à mieux comprendre la pathogenèse, pour améliorer la prévention et les modalités de traitement.
« Comment élaborer un programme de biologie des systèmes utile pour les biologistes (y compris les immunologistes!) » - Dr Ron Germain, Laboratory of Immunology and Program in Systems Immunology and Infectious Disease Modeling, NIAD, NIH, EU
Le but de cette communication était d'établir des liens entre la biologie des systèmes et l'immunologie, et de préparer le terrain en vue d'échanges ultérieurs sur des approches potentielles de l'immunomodulation fondées sur la biologie des systèmes. Les systèmes biologiques sont extrêmement complexes, et malgré la somme colossale d'informations sur les multiples éléments de la réponse inflammatoire, nous ne savons pas totalement encore comment ces éléments interagissent vraiment ou peuvent être utilisés dans un rôle prédictif pour simuler les comportements biologiques. Une approche fondée sur la biologie des systèmes utilise les données sur la séquence du génome, le profilage d'expression, l'analyse protéomique, les bases de données d'imagerie, l'analyse de l'état nano, et le criblage de l'ARNi global et des bibliothèques chimiques pour produire l'organisation réseau des éléments cellulaires, des diagrammes d'ingénierie des voies de différenciation, ainsi que des modèles pour la simulation et la prédiction. Par une série de simulations multimédias, la communication a fait apparaître les remarquables capacités d'une approche fondée sur la biologie des systèmes qui intègre les technologies informatiques, mathématiques et biologiques. Pareille approche est beaucoup plus performante que la construction traditionnelle de « modèles animés » lorsqu'elle est appliquée, par exemple, à la reconnaissance des récepteurs des cellules T et aux actions de signalisation initiales dans l'activation des cellules T. Pour que les biologistes puissent profiter de ces outils de modélisation dernier cri, toutefois, il faut combler le fossé entre l'informatique, les mathématiques et la biologie. Le programme en biologie des systèmes et modélisation des maladies infectieuses (PSIIM) au NIAID a permis d'opérer ce rapprochement grâce à un logiciel appelé Simmune avec lequel un biologiste peut construire et exécuter des modèles complexes pendant que tous les calculs mathématiques nécessaires se font en arrière-plan. Simmune supporte des modèles informatisés allant des interactions moléculaires aux systèmes multicellulaires, comme l'a démontré une impressionnante série de simulations. Des systèmes comme Simmune permettent de créer un dépôt détaillé permanent des connaissances d'un biologiste auquel d'autres peuvent avoir accès et qu'ils peuvent utiliser par des liens vers des bases de données publiques et privées et des moteurs de recherche. La biologie des systèmes exige un programme intégré à multiples facettes qui permet de réunir tous les domaines d'expertise nécessaires, comme au PSIIM, et encourage la collaboration interdisciplinaire. Grâce à ce mécanisme, des hypothèses peuvent être vérifiées, affinées et contre‑vérifiées, ce qui ouvre de nouvelles voies à la découverte biomédicale. La communication a été suivie d'un débat sur les avantages et les inconvénients d'un modèle centralisé où la capacité en biologie des systèmes est concentrée dans des établissements individuels vs un modèle « réparti » entre des établissements multiples. Nombre de chercheurs en biologie des systèmes ont exprimé des réserves à l'idée d'être vus comme une ressource externe mise à contribution « au besoin » et préféreraient un modèle plus intégré où les équipes de recherche incluent en leur sein même une expertise en biologie des systèmes.
« L'Institut de la biologie des systèmes d'Ottawa : Établir des liens entre la biologie des systèmes et les maladies. » - Dr Daniel Figey, Institut de la biologie des systèmes d'Ottawa
La dernière communication a fourni un exemple de groupe canadien déjà actif dans la recherche en biologie des systèmes. L'Institut de biologie des systèmes d'Ottawa, au Département de médecine de l'Université d'Ottawa, a pour mandat de créer un groupe de biologie des systèmes centré sur la maladie humaine qui intègre formation et éducation. L'Institut adopte la vue technologique de la biologie des systèmes intégrant, selon la définition donnée par Leroy Hood, technologie, biologie et informatique. L'Institut entend :
i) créer un programme de biologie des systèmes visant à comprendre les maladies humaines
ii) mettre au point des technologies de plate‑forme robustes pour des expériences à haut débit dans le cadre d'études en biologie des systèmes et d'autres projets
iii) mettre au point des technologies à haut débit innovantes pour sonder des nombres croissants de biomolécules allant des cellules jusqu'aux tissus, ainsi que de nouveaux outils bioinformatiques et de nouvelles approches de modélisation mathématique pour la biologie des systèmes.
L'Institut recrute activement des professeurs (dont plusieurs étaient des participants à l'atelier) possédant divers intérêts de recherche, par exemple en biologie, en biochimie, en biostatistique, en biomathématiques, en cristallographie des rayons X, en neurosciences et en modélisation informatique. Toutefois, le but à long terme est de collaborer dans toute la mesure du possible entre les différentes disciplines au lieu d'essayer de recruter de l'une et de l'autre. Par exemple, des liens ont déjà été établis avec les chercheurs qui travaillent sur la maladie d'Alzheimer et l'AVC, deux domaines des projets initiaux. Les projets intégreront la génomique, la protéomique et la lipidomique avec l'imagerie pour fournir une vue nouvelle du cerveau dans les maladies cérébrovasculaires, la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Il est peu probable que le succès soit instantané, car il existe de nombreuses solutions différentes à des problèmes en apparence simples (p. ex. des façons de faire bouiller l'eau), d'où le besoin d'adopter une approche combinée et d'accepter que les échecs peuvent être nombreux au début. Il est également difficile de recruter des équipes multidisciplinaires et de forger des collaborations productives et durables entre les domaines et établissements. Pour ce qui est de l'application d'approches fondées sur la biologie des systèmes à l'immunomodulation, le besoin de déterminer les problèmes les plus faciles à régler, de préférence dans un domaine où il existe un bon modèle animal et où des spécimens de tissus sont disponibles, a été mentionné.
Séance en petits groupes no 1 - par thème
Les participants à l'atelier ont été divisés en trois groupes, par domaine d'expertise grosso modo, pour examiner l'état de la science dans leurs domaines respectifs et considérer des approches pour intégrer la biologie des systèmes dans la recherche en immunothérapie/inflammation. Chaque groupe a reçu une série de questions (Annexe 4) qui devaient aider à guider les échanges. Les principaux points abordés et les conclusions auxquelles on en est arrivé sont indiqués ci-après.
Groupe 1 - Biologie des systèmes
Le Groupe 1 a défini la biologie des systèmes comme une orientation vers les systèmes moléculaires et les interactions cellule-cellule, et l'immunothérapie, comme une approche double : utiliser le système immunitaire pour traiter la maladie (p. ex. vaccins, cancer) et traiter les maladies du système immunitaire (p. ex. maladies auto-immunes). Comme il a été indiqué dans les communications précédentes, le groupe a convenu que la clé du succès est la capacité d'intégrer l'information à l'échelle du génome (génomique, protéomique) dans un contexte biologique (voies, réseaux) d'une manière qui permet l'examen des propriétés au niveau du système, comme la propagation, la robustesse et les processus des signaux avec le temps. Le comportement émergent est difficile à prédire à partir de l'examen des éléments pris isolément. Il faut plutôt recueillir toutes les informations nécessaires pour prédire la fonction et les résultats selon une approche itérative. Un bon exemple de ce système en action est le projet de base de données sur l'immunité innée en Colombie-Britannique, qui vise à fournir une base de connaissances sur les gènes, les interactions et les réponses de signalisation dans les réactions immunitaires innées des humains et des souris aux infections microbiennes.
Les difficultés auxquelles font face les biologistes des systèmes et les immunologistes consistent notamment à trouver un langage commun pour communiquer efficacement et de meilleures façons de fouiller parmi les gigantesques sommes de données existantes pour sélectionner les quelques éléments qui peuvent être étudiés avec succès en laboratoire. Les mécanismes de financement existants n'aident pas forcément les chercheurs qui vont d'un domaine à l'autre, et les demandes de subvention qui combinent plus d'une discipline de recherche sont souvent difficiles à évaluer avec le système d'examen par les pairs actuel, qui est essentiellement disciplinaire. De plus, rares sont les ressources disponibles pour tenir à jour et entretenir les bases de données et les logiciels existants. Pour surmonter ces difficultés, le groupe a proposé que les subventions de soutien des ressources des IRSC soient réintroduites, et que l'intégration d'approches fondées sur la biologie des systèmes à l'étude de l'immunomodulation soit un processus graduel qui inclue le soutien de projets, des subventions catalyseurs et de vastes possibilités de formation polyvalente. En particulier, le groupe a recommandé que même avec peu de fonds nouveaux, le processus de communication puisse être facilité par l'échange d'étudiants entre laboratoires, des subventions catalyseurs/de démarrage, la cosupervision des étudiants par des superviseurs de différents domaines, des ateliers multidisciplinaires, des programmes de formation de courte durée (2 ou 3 jours) et la double supervision des étudiants. Si des fonds nouveaux, même modestes, devenaient disponibles, des programmes de formation à plus grande échelle seraient plutôt recommandés, peut-être dans le cadre de l'initiative de formation stratégique des IRSC et de programmes comme les subventions aux Équipes en voie de formation et les appels de demandes ponctuels. De façon générale, on s'est entendu pour dire que si des approches fondées sur la biologie des systèmes devaient réussir, un engagement à long terme devrait être fait pour appuyer l'intégration requise, et qu'idéalement une forte somme d'argent, de l'ordre de 500 millions de dollars, serait nécessaire pour établir et maintenir cette nouvelle approche de la recherche en santé. Pareil engagement exigerait de multiples partenariats et un nouvel investissement financier considérable.
Groupe 2 - Auto-immunité clinique
Faisaient partie de ce sous-groupe des représentants de cinq des six équipes en auto-immunité clinique récemment financées par l'IMII et des partenaires dans le cadre de l'initiative « Subventions d'équipe en auto-immunité clinique » . Cette initiative a été lancée pour appuyer les équipes multidisciplinaires en recherche sur les maladies auto-immunes dans un milieu clinique. Les projets financés portaient sur plusieurs maladies auto‑immunes différentes, dont la maladie intestinale inflammatoire, la maladie pédiatrique, le psoriasis et la polyarthrite psoriasique, l'arthrite inflammatoire, le lupus érythémateux disséminé et la sclérose en plaques.
Le groupe s'est dit d'accord avec les définitions précédentes de biologie des systèmes, qui serait l'intégration de la technologie (grands ensembles de données), de la biologie et de l'information clinique pour modéliser les processus biologiques normaux et anormaux. Il a convenu également du besoin de questions de fond valides auxquelles ces technologies pourraient être appliquées. Compte tenu du parti pris inhérent du groupe, il a été entendu que l'accent devrait être mis sur une maladie particulière plutôt que sur les fonctions normales, ainsi que sur l'intégration des différents éléments d'une maladie donnée, par exemple la maladie de Crohn, à l'aide d'une approche fondée sur la biologie des systèmes. Il a été mentionné que la mise au point de biomarqueurs était un domaine qui bénéficierait d'une approche intégrée, et qui pourrait aussi utiliser des ressources existantes comme l'étude de cohorte prospective du Manitoba auprès des personnes atteintes de la maladie de Crohn.
Il a été convenu que toutes les équipes en auto‑immunité clinique pourraient profiter d'expertise en biologie des systèmes, et que si elle pouvait être obtenue d'une ressource consultative centrale, on en profiterait sûrement en recrutant des experts/consultants pour chaque équipe. A suivi un débat sur la dichotomie entre une approche « utilisateur » et une approche « producteur » . Plutôt qu'une base centrale d'expertise en biologie des systèmes, la biologie des systèmes étant encore une science expérimentale qui reste à développer sous presque tous les aspects, une approche d'équipe intégrée serait beaucoup plus indiquée, soutenaient avec conviction certains chercheurs, parce que biologistes des systèmes et immunologistes pourraient ainsi travailler côte à côte d'entrée de jeu pour s'attaquer à des questions de recherche définies.
Dans une situation où les ressources financières seraient limitées, le groupe verrait l'utilité d'un réseau pour le partage de l'information des études en cours (p. ex. la création d'un site Web) entre les équipes et d'autres groupes sur des maladies chroniques. Si plus de fonds devenaient disponibles, le groupe préférerait le financement de programmes de formation et de subventions à des équipes multidisciplinaires. Enfin, si le financement était substantiel, la création d'un noyau central en bioinformatique pour donner suite à des projets choisis par voie de concours serait l'option privilégiée.
Dans l'ensemble, on était d'accord pour dire que des partenariats seraient essentiels, y compris avec l'industrie, par exemple avec des sociétés pharmaceutiques et peut-être informatiques. Il a également été recommandé que les projets portent sur un seul problème clinique, initialement avec un engagement financier à long terme pour assurer la croissance et la durabilité.
Groupe 3 - Immunologie
Le Groupe 3 a accepté les définitions précédentes de biologie des systèmes et a retenu les vaccins, la tolérance vs la non-tolérance, les interactions hôte-pathogène et les maladies inflammatoires/allergiques chroniques comme domaines où une approche fondée sur la biologie des systèmes serait des plus avantageuses. Ce groupe croyait fermement qu'outre les difficultés mentionnées par les deux autres groupes, le financement représentait peut‑être le principal défi, et qu'à moins que des fonds suffisants ne deviennent disponibles, il pourrait être préférable de ne rien faire au lieu d'investir dans de petits projets insignifiants. L'accent a été mis sur la formation de partenariats utiles entre, par exemple, les instituts des IRSC, Génome Canada, le CNRC, le CRSNG et l'industrie. Il a été recommandé qu'avec des fonds suffisants (environ 5 millions de dollars par année), un ou deux noeuds soient établis, qui pourraient permettre, du moins en partie, de surmonter les obstacles géographiques auxquels font face les Canadiens lorsqu'ils essaient de créer des collaborations utiles. On a aussi reconnu que les expériences d'autres pays (par exemple, des États-Unis, de l'Europe et du Japon) pourraient être riches en enseignements pour le genre de modèles de financement les mieux adaptés à une approche fondée sur les systèmes. Le libre accès aux bases de données et à d'autres ressources a également été considéré comme une haute priorité.
Séance en sous‑groupes no 2 - multidisciplinaire
Durant cette séance en sous-groupes, les participants ont été invités à mettre en pratique ce qu'ils avaient appris au cours des communications et des discussions de la première journée, et à concevoir un projet de recherche qui intégrerait des approches fondées sur la biologie des systèmes avec la recherche traditionnelle en immunomodulation/inflammation. Certaines questions et certains critères clés ont été proposés comme guide (Annexe 4). À la fin de la séance, chaque groupe a présenté sa proposition en plénière. L'ensemble des participants s'est ensuite prononcé sur la « meilleure » proposition par vote à main levée.
Groupe 1 - Une approche réseau de la maladie intestinale inflammatoire
Le Groupe 1 a choisi de se concentrer sur une seule maladie, la maladie intestinale inflammatoire, parce qu'il existe déjà une communauté de recherche active, y compris des équipes financées dans le cadre de l'initiative sur l'auto-immunité clinique de l'IMII; des cohortes (p. ex. la cohorte du Manitoba); des données sur les facteurs de risque/génétiques; de bons modèles animaux; et des partenaires potentiels facilement identifiables (p. ex. ONG, industrie).
Le projet proposé viserait à déterminer des prédicteurs du risque, de l'installation et de la progression de la maladie, des sous-ensembles de patients et du résultat. Le but serait de trouver de nouvelles cibles qui pourraient guider l'utilisation de thérapies existantes ou conduire à la mise au point de nouvelles thérapies. Le projet permettrait également d'étudier les interactions hôte-pathogène chez des individus normaux et des sous-ensembles de patients (sujets répondants vs non répondants).
Le projet exigerait la formation de solides partenariats et un environnement d'équipe où seraient réunis des biologistes des systèmes, des biologistes et des cliniciens, en tant que partenaires égaux, pour étudier un problème de base. La formation serait nécessairement un élément intégral du programme, et le recrutement d'un solide champion universitaire qui pourrait se consacrer à la direction et à la coordination du projet serait essentiel.
Expérimentalement, le projet exigerait des cycles répétés d'analyses protéomiques, génétiques et autres, la mise au point de modèles, et des expérimentations par rapport à des données cliniques et à des modèles souris dans un processus itératif. Le projet tirerait parti des données nationales et internationales existantes, avec les raccordements appropriés. Le projet a été envisagé comme une vaste équipe multicentres qui aurait besoin de 3 à 5 millions de dollars par année pour fonctionner.
Groupe 2 - Initiative canadienne en immunologie humaine et en biologie des systèmes (ICIHBS)
Au lieu d'un projet individuel, le Groupe 2 a conçu une initiative où des équipes de recherche pourraient présenter des demandes dans le cadre d'un concours selon un modèle centralisé ou réparti. L'initiative correspond à un modèle de RCE ou de grande équipe et exige un important élément de formation où les chercheurs pourraient théoriquement être engagés à 50 % dans des projets partagés ou communs, et à 50 %, dans des projets individuels.
Les demandes fructueuses éviteraient la redondance et intégreraient l'infrastructure existante, et devraient inclure des modules en sciences fondamentales et cliniques, en génomique, en protéomique, en bioinformatique, en imagerie, en développement technologique, etc. Le résultat final serait un ou plusieurs instituts centralités ou « virtuels » , qui attireraient un nouveau contingent de chercheurs et des équipes de recherche établies capables de créer et de partager de nouveaux outils et ressources selon une approche de la recherche en santé fondée sur la biologie des systèmes.
Ici encore, le partenariat serait un élément clé de l'initiative, et les partenaires pourraient inclure Génome Canada, la FCI, les provinces, des organismes de bienfaisance, les NIH et la Canadian Microbiome Inititive. Un financement de l'ordre de 2 à 5 millions de dollars serait nécessaire pour établir et maintenir chaque centre. Les succès seraient mesurés par la génération de connaissances nouvelles, la formation de nouvelles alliances, une augmentation du nombre de chercheurs adoptant une approche de la recherche en santé fondée sur la biologie des systèmes, et le transfert des connaissances par le développement technologique et la commercialisation.
Groupe 3 - Une approche fondée sur les systèmes pour comprendre la pathogenèse et élaborer des options de traitement des maladies auto-immunes
La proposition du Groupe 3 a suivi un débat approfondi entre les biologistes des systèmes et les immunologistes ou immunothérapeutes dans le groupe, et une comparaison des compétences, de l'expertise et des approches relatives dans les deux disciplines. Les immunologistes ont expliqué la complexité de la pathogenèse et le fait que différentes maladies auto-immunes ne partageaient pas nécessairement les mêmes mécanismes, bien que l'on espérait trouver des points communs. Du point de vue biologique, il est possible de recueillir des données à partir d'échantillons de sang et, dans certains cas, de tissus, mais la manière dont une approche fondée sur la biologie des systèmes pourrait être intégrée n'était pas immédiatement claire. Du point de vue de la biologie des systèmes, il est possible d'obtenir des études de puces à ADN dans les lymphocytes pour connaître les motifs génétiques. Si l'on pose comme hypothèse que ce sont les réseaux d'interaction dans une cellule qui déterminent ce qui se produit et conduit au changement génétique, il est donc possible d'établir des corrélations avec la maladie en examinant les données d'expression génétique et les concentrations à l'aide d'algorithmes. Le profilage protéomique est également possible, et dans les modèles animaux, les interactions protéiques peuvent être mappées et localisées. En travaillant de concert, il devrait être possible de faire correspondre l'expression génétique et les interactions protéiques à des processus morbides et de prédire les résultats thérapeutiques. Les résultats dans une maladie auto-immune pourraient ensuite être étudiés dans plusieurs maladies.
Le groupe a donc proposé un partenariat entre biologistes des systèmes et immunologistes qui tirerait parti de la recherche actuellement financée par les IRSC (p. ex. les équipes en auto-immunité clinique) et intégrerait le savoir-faire d'autres domaines (p. ex. économistes, éthiciens, épidémiologistes). Un des résultats serait le recrutement de patients dans des études de cohorte afin de rendre possibles des projets de recherche à long terme. L'industrie, les ONG et Immune Tolerance Network aux États-Unis ont été des partenaires proposés. Le projet s'articulerait autour d'une subvention aux grandes équipes, qui permettrait d'intégrer différentes disciplines pour améliorer notre compréhension de la pathogenèse de maladies. Les niveaux de financement et les besoins en fait d'infrastructure n'ont pas été définis.
Résumé
L'atelier a permis de réunir des immunologistes, des cliniciens et des biologistes des systèmes dans un environnement où ils ont été encouragés à nouer des contacts et à ouvrir les canaux de communication essentiels à leur collaboration future. Tous les groupes ont dit avoir appris des autres, et l'intérêt à donner suite à des possibilités de collaboration semblait sincère. À la fin de l'atelier, il semblait à peu près clair qu'une approche de l'immunomodulation fondée sur la biologie des systèmes pourrait être grandement bénéfique aux domaines de l'immunothérapie et de l'inflammation, et permettrait probablement de faire évoluer notre compréhension de la pathogenèse de maladies. Tous les représentants des équipes en auto-immunité clinique se sont montrés vivement intéressés à travailler avec les biologistes des systèmes pour faire progresser leur recherche. Il était clair, par contre, que l'intégration des deux sciences ne se produirait pas du jour au lendemain, les difficultés sur le plan de la communication n'étant pas négligeables.
Les participants à l'atelier ont proposé plusieurs mécanismes pour faciliter la création de collaborations utiles, dont divers modèles de formation potentiels, un investissement graduel dans le développement de la capacité (p. ex. par des subventions catalyseurs ou des bourses de transition de carrière), et la formation d'équipes intégrées qui pourraient être centralisées ou décentralisées (dans ce dernier cas, des réunions en face à face ont été fortement recommandées).
Il a été recommandé que toute initiative en matière de biologie des systèmes soit durable. Par conséquent, tout programme créé sera probablement coûteux, nécessitant un investissement minimal de 5 millions de dollars par année. Des partenariats seraient donc essentiels. Un modèle de partenariat pourrait être une approche multi-instituts où plusieurs instituts des IRSC mettraient en commun des fonds pour lancer une initiative visant à soutenir l'intégration de la biologie des systèmes avec la recherche en santé, mais dans des domaines de recherche clairement identifiés correspondant aux mandats des instituts. Une autre approche consisterait à rechercher des partenariats avec des initiatives en cours aux États-Unis, comme l'mmune Tolerance Network ou les initiatives en matière de biologie des systèmes, décrites par le Dr Germain, qui existent au sein des NIH, ou avec d'autres organisations (des ONG, par exemple).
Prochaines étapes
Un des messages constamment répétés à l'atelier a été de faire preuve d'audace et de créativité, et de voir grand. Les participants étaient résolument en faveur d'une nouvelle initiative audacieuse présentant des caractéristiques uniques. Toutefois, la structure d'une initiative semblable n'a pu être clairement définie au cours du peu de temps disponible à l'atelier. Comme première étape, l'atelier a réussi à établir un dialogue constructif entre divers groupes de recherche et à promouvoir le concept de collaborations. Des discussions plus poussées seront nécessaires pour déterminer un programme de recherche ou véhicule particulier qui permettra l'intégration d'approches fondées sur la biologie des systèmes dans la recherche orientée biologie, comme en immunothérapie et en inflammation.
Il existe déjà des programmes des IRSC, présentés aux participants pendant l'atelier, qui pourraient être des premières étapes appropriées de projets de collaboration et dont les intéressés peuvent profiter immédiatement. Il s'agit du Programme de formation stratégique des IRSC (lettres d'intention - 1er avril; subventions de fonctionnement, inscription - 1er août et 15 mars), et des Projets de recherche concertée sur la santé (partenariat entre les IRSC et le CRSNG) (lettres d'intention - 1er mai). Les demandes pour le financement d'ateliers (par voie de concours) sont également reçues en février, en juin et en octobre.
Quant à un éventuel appel de demandes lancé par l'IMII ou plusieurs instituts des IRSC, la question sera étudiée par le Conseil consultatif de l'IMII et le Comité de la recherche et de l'application des connaissances aux IRSC, auquel siègent les 13 directeurs scientifiques des instituts avec la haute direction pour examiner la planification et les priorités de recherche. L'IMII demeure certainement résolu à jouer un rôle directeur pour faciliter l'intégration d'approches fondées sur la biologie des systèmes dans la recherche en santé traditionnelle, et il poursuivra activement les avenues permettant d'y arriver.