2008 – Atelier Canada-R.-U. : « Vaincre les microbes »

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Rédigé par : Judith Bray, Ph.D., directrice adjointe, IMII
Conception créative par : David Hartell, associé, Initiatives stratégiques de l'Institut (IMII) et Diane Christin, agente de projets, IMII

Table des matières

Résumé
Introduction
Contexte
Buts et objectifs de l'atelier
Jour 1
Principaux conférenciers
Séance en petit groupe no 1.
Jour 2
Conférenciers d'honneur
Séance en petit groupe no 2.
Sommaire et voie à suivre
Évaluation des ateliers
Commentaires des participants
Coordonnées
Annexe 1 : Ordre du jour
Annexe 2 : Liste des participants



Résumé

L'antibiorésistance est un facteur important dans les infections multirésistantes contractées à l'hôpital et dans la collectivité qui menacent de plus en plus la santé mondiale. La confiance excessive des cinquante dernières années fait de plus en plus place à l'inquiétude : se peut-il que bientôt nous n'ayons plus aucune défense contre des pathogènes courants auparavant maîtrisés à l'aide d'antibiotiques? Le R.-U. comme le Canada font face à des problèmes similaires de résistance aux antibiotiques et les deux pays investissent dans la recherche dans ce domaine.

En vue d'obtenir plus rapidement des résultats, un atelier sur invitation a été parrainé par le Haut-commissariat du Canada. Le but était de réunir les plus éminents chercheurs des deux pays, qui exploreront les possibilités de partenariats dans des domaines complémentaires d'expertise afin d'accélérer les recherches. L'atelier, qui a eu lieu à la Maison du Canada, à Londres, les 6 et 7 février 2008, a réuni plus de 40 chercheurs du Canada et du R.-U. Les participants ont été chargés de définir des domaines ou des sujets de recherche spécifiques pour lesquels une collaboration R.-U./Canada serait avantageuse et de convaincre leur organisme de financement respectif (le Medical Research Council du R.-U. - UK MRC, et l'Institut des maladies infectieuses et immunitaires des Instituts de recherche en santé du Canada - IMII-IRSC) qu'une collaboration serait vraiment utile.

Au cours de cette journée et demie de discussion, les chercheurs ont entendu des communications scientifiques de pointe et participé à des séances de remue-méninges en petits groupes visant à déterminer les secteurs potentiels de collaboration. À la fin de l'atelier, il était clair que les chercheurs sentaient le besoin et avaient le désir de créer des équipes ou des consortiums R.-U./Canada pour combiner les points forts en recherche dans les deux pays. Les quatre grands sujets suivants auraient, selon les participants, intérêt à être étudiés en collaboration :

  • Examen de l'action des antibiotiques et de l'antibiorésistance du point de vue de la biologie des systèmes - approche qui tirerait parti des souches bactériennes uniques au Canada et au R.-U. pour l'élaboration de nouvelles approches thérapeutiques et de nouvelles modalités et combinaisons pharmaceutiques
  • Analyse des parois cellulaires bactériennes - mise au point systématique d'une boîte à outils pour l'analyse des parois cellulaires menant à la mise au point de nouveaux traitements ciblant la biosynthèse des parois cellulaires
  • Immunomodulateurs pour la lutte contre les infections antibiorésistantes - évaluation de nouveaux petits immunomodulateurs moléculaires pour réduire le fardeau mondial des maladies infectieuses
  • Prévention des infections résistantes - par une meilleure compréhension de l'épidémiologie, de l'écologie et des voies de transmission des pathogènes résistants, ce qui contribuera à améliorer la lutte contre les infections

Le UK MRC et l'IMII-IRSC discutent actuellement de la meilleure façon de faire avancer le programme de recherche et d'appuyer conjointement les possibilités de financement conjoint pour donner suite aux recommandations émanant de l'atelier. On prévoit que des concours seront lancés pour appuyer des équipes de chercheurs du R.-U./Canada qui sont capables de démontrer la valeur ajoutée de leurs activités conjointes de recherche.

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Introduction

L'antibiorésistance est devenue un problème de santé mondial de plus en plus préoccupant, car un nombre croissant de microbes sont maintenant résistants à un grand nombre, sinon à la totalité, des antibiotiques aujourd'hui disponibles. Les promesses offertes par les antibiotiques dans les années 50 comme étant la solution à toutes les infections bactériennes ont commencé à perdre de leur lustre dès que l'usage de ces médicaments s'est répandu à grande échelle, les populations microbiennes en prolifération rapide acquérant facilement des mécanismes pour les contourner. Ces dernières années, le rythme d'acquisition de la résistance s'est accéléré1, et on nourrit des craintes bien réelles d'un retour à l'ère « pré-antibiotique » où l'on ne disposera que de quelques défenses seulement contre les infections bactériennes courantes2. Parallèlement à l'essor de l'antibiorésistance, les grandes sociétés pharmaceutiques qui ont produit l'arsenal pharmaceutique utilisé aujourd'hui fabriquent peu de nouveaux antibactériens, et ceux qui sont mis en marché deviennent rapidement résistants. Dans les médias, la presse populaire et les revues scientifiques, on parle de plus en plus des « superbactéries » résistantes, acquises à l'hôpital et dans la collectivité, semant l'inquiétude chez les cliniciens de première ligne, les chercheurs et dans l'ensemble de la population. De nouvelles stratégies de prévention et de traitement des infections bactériennes devront être mises au point si l'on veut prévenir la crise sanitaire imminente.

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Contexte

Les bactéries antibiorésistantes ne connaissent pas de frontières géographiques, et bon nombre de pays sont aux prises avec des éclosions dues à diverses « superbactéries ». Le R.-U. comme le Canada disposent à cet égard d'une expertise reconnue en recherche universitaire et clinique et se sont tournés récemment vers la lutte contre les maladies infectieuses. Au R.-U., les principaux organismes qui financent la recherche sur les infections ont uni leurs forces pour créer la UK Clinical Research Collaboration (UK CRC), qui a lancé récemment le premier de deux cycles d'une initiative conjointe en recherche translationnelle sur les infections, coordonnée par le Medical Research Council (UK MRC). Au Canada, l'Institut des maladies infectieuses et immunitaires (IMII) des Instituts de recherche en santé du Canada vient d'annoncer un investissement de plus de 10 millions $ pour financer une initiative portant sur les nouvelles solutions de rechange aux antibiotiques qui a été lancée en partenariat avec de nombreux partenaires des secteurs privé et public et qui vise à examiner de nouvelles stratégies de lutte contre les infections bactériennes. En outre, les deux pays financent des recherches fondamentales et cliniques de grande qualité portant sur la lutte contre l'infection par l'entremise de leurs programmes réguliers de subventions. On prévoit donc que des partenariats de recherche R.-U./Canada combinant les points forts en recherche des deux pays pourraient faire avancer très vite les connaissances dans ce domaine.

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Buts et objectifs de l'atelier

Un atelier Canada/R.-U., organisé par le UK MRC, l'IMII et le Haut-commissariat du Canada, a eu lieu pendant un jour et demi à la Maison du Canada à Trafalgar Square, Londres, les 6 et 7 février 2008. Plus de 40 participants du R.-U. et du Canada ont été invités (voir annexe 1). Le choix des participants a été basé sur leur calibre scientifique, leur domaine particulier d'expertise et les collaborations R.-U./Canada existantes. L'atelier visait à réunir des chercheurs abordant le problème de l'antibiorésistance de points de vue différents afin qu'ils se penchent sur certains sujets comme l'immunomodulation, les déterminants moléculaires de la résistance, les aspects cliniques et les approches fondées sur la biologie des systèmes. L'objectif était d'évaluer si l'on pouvait réaliser des gains véritables en facilitant la création et le maintien de partenariats R.-U./Canada entre des chercheurs ayant une expertise complémentaire et si de telles collaborations contribueraient à améliorer les mécanismes de résolution des problèmes de résistance aux antibiotiques. Les participants à l'atelier ont été chargés de convaincre les organismes qui financent la recherche que tout investissement financier éventuel serait productif, opportun et stratégique et que les projets de recherche menés en collaboration apporteraient davantage que s'ils étaient entrepris isolément.

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Jour 1


Principaux conférenciers

L'atelier a débuté par des discours-programmes provenant de chercheurs expérimentés étudiant tout un éventail de domaines de recherche. Les communications visaient à donner un aperçu des différents domaines de recherche et à établir un forum initial de discussion entre les participants. Voici un bref résumé des points saillants de chaque communication.

« Setting the Scene: Public Health Perspectives - Canada  » - Dr. Michael Mulvey, chef, Résistance aux antimicrobiens et infections nosocomiales, Laboratoire national de microbiologie, Canada.

Le Dr Mulvey a présenté un bref survol des activités relatives à la résistance aux antimicrobiens au sein de l'Agence de la santé publique du Canada (ASPC), notamment une description de la structure organisationnelle, des activités de surveillance, des installations de recherche et des programmes d'éducation/sensibilisation de l'ASPC. Il a présenté ensuite des données de surveillance pour un certain nombre de bactéries antibiorésistantes plus problématiques telles que SARM, ERV et C. difficile. Les données canadiennes de surveillance révèlent une augmentation régulière, en particulier au cours des cinq dernières années, des taux d'infection et de colonisation par SARM, ERV et N. gonorrhoeae résistant à la ciprofloxacine acquis à l'hôpital et dans la collectivité, mais une stabilisation générale des taux dans le cas de C. difficile et de la tuberculose (bien que globalement, la résistance aux antituberculeux ait augmenté). L'ASPC participe également à des études sur les liens entre l'usage d'antibiotiques en agriculture et l'émergence de la résistance chez les humains. Une étude en particulier a mis en évidence une baisse significative de la résistance au ceftiofur chez plusieurs espèces bactériennes après que son usage ait cessé dans l'industrie de la volaille au Québec. Il convient de noter l'émergence de nouvelles infections, p. ex. par Acinetobacter multirésistant, introduites au Canada principalement par des soldats retournant d'Afghanistan et les taux croissants d'antibiorésistance observés dans les communautés nordiques, en particulier chez les Autochtones. Lorsqu'on compare les pratiques générales de prescription d'antibiotiques dans 24 pays européens, le Canada se situe environ dans la moyenne (devançant légèrement le R.-U.); la Grèce est le pays qui en utilise le plus et les Pays-Bas celui qui en prescrit le moins. Les participants ont entre autres recommandé la mise au point de méthodes de diagnostic rapides, l'amélioration de la surveillance et des pratiques de prescription et une meilleure intégration des données entre les hôpitaux, les ministères gouvernementaux et le secteur agricole, ainsi que des études plus approfondies sur les coûts économiques réels de la résistance aux antimicrobiens.

« Setting the Scene: Public Health Perspectives - Royame-Uni » - Professeur Brian Duerden, inspecteur, Microbiology and Infection Control, Departent of Health, R-U.

Le Pr Duerden a fait état d'une situation similaire [à celle décrite par le Dr Mulvey] au R.-U., un nombre croissant d'infections acquises à l'hôpital et dans la collectivité étant résistantes à un nombre de plus en plus grand d'antibiotiques. Comme au Canada, l'accent a été mis sur un meilleur usage des antibiotiques existants par l'adoption de pratiques plus prudentes de prescription et sur des programmes d'éducation destinés aux professionnels de la santé et au public, notamment aux enfants, afin de réduire la demande et l'abus d'antibiotiques dans des situations où ils sont inefficaces, p. ex. la plupart des maladies respiratoires courantes.
Au nombre des préoccupations majeures concernant la résistance aux antibiotiques, citons les échecs thérapeutiques, le fardeau clinique assumé par les patients (p. ex. maladie prolongée, incapacité de longue durée, voire décès), la nécessité d'utiliser des antibiotiques à large spectre de plus en plus toxiques et les coûts économiques en général (journées de travail perdues, besoins accrus de soins de santé et coûts des médicaments).

Le R.-U. tient depuis longtemps, soit environ 40 ans, des données sur la résistance aux antibiotiques et formule des recommandations relativement à une stratégie nationale de lutte contre ce problème. Certaines de ces recommandations ont donné naissance à diverses initiatives, notamment : soutien aux pharmaciens qui distribuent des antimicrobiens; des politiques nationales de prescription; code réglementaire de pratique qui inclut des inspections annuelles et des vérifications sanitaires comportant des vérifications sur place non annoncées. Le cadre stratégique pour les antibiotiques rendu public en 2007 comporte des recommandations additionnelles touchant la limitation de l'usage d'antibiotiques à large spectre, la consignation des motifs de prescription et des dates d'arrêt du traitement, ainsi que la restriction de l'usage d'antibiotiques à des fins prophylactiques (p. ex. avant une chirurgie) à une seule dose en général. Le R.-U. a établi également des cibles spécifiques pour la réduction des taux d'infection à SARM et à C. difficile.

« Finding the Bug: Controlling resistance through rapid DNA-based diagnostics » - Dr Michel G. Bergeron, professeur et président, Division de la microbiologie et Centre de recherche en infectiologie de l'Université Laval, Canada.

Cette communication a porté sur le rôle du diagnostic rapide dans la prévention et le traitement des infections résistantes aux antibiotiques. Comme dans les premiers temps de la microbiologie, il faut toujours aujourd'hui de deux jours à deux semaines pour diagnostiquer une infection et identifier l'agent en cause. Une bonne part de ce temps est consacrée à la culture et à l'identification phénotypique à l'aide de réactions chimiques. En attentant les résultats, on prescrit souvent aux patients des traitements inappropriés, ou encore ceux-ci souffrent ou meurent inutilement. Au cours des deux dernières décennies, on a assisté à une révolution dans les techniques moléculaires, et on peut maintenant utiliser des tests faisant appel à l'ADN pour identifier des microbes en un temps record.
La possibilité d'amorcer un traitement antibiotique initial adéquat basé sur un diagnostic de certitude pourrait réduire grandement les taux de mortalité associés à un certain nombre d'infections bactériennes graves. Un diagnostic rapide permettrait également un dépistage des micro-organismes résistants avant l'admission des malades, ce qui réduirait le risque de transmission.

Le Dr Bergeron a décrit trois tests diagnostiques rapides mis au point par son équipe transdisciplinaire qui ont maintenant été homologués au Canada, aux É.-U. et au sein de l'UE et qui permettent de prévenir la méningite chez les nouveau-nés, les infections hospitalières telles que l'infection à SARM, ainsi que la propagation de la résistance microbienne. La technologie la plus récente issue du laboratoire du Dr Bergeron combine la génomique, les biopuces, des biocapteurs novateurs, des microfluides et la nanotechnologie. Ces dispositifs appelés « laboratoire sur puce » peuvent être transférés sur un seul CD et permettront d'effectuer des tests rapides au chevet du malade par des professionnels de la santé traitants. Le diagnostic, domaine négligé dans le passé, semble maintenant rempli de promesses, étant susceptible de faire baisser considérablement le coût des soins de santé et la morbidité des patients. Comme on prescrit des antibiotiques à environ 89 % des patients hospitalisés pour une grippe, il existe un énorme marché pour des tests diagnostiques rapides, précis et sensibles, qui permettront de raffiner les traitements, d'améliorer la lutte contre la résistance, les épidémies et les attaques bioterroristes et qui rendront l'environnement plus sûr (p. ex. détection des aliments et de l'eau contaminés).

« Bug Meets Drug: Everything you need to know about antibiotic resistance in 25 minutes! » - Professeure Laura Piddock, University of Birmingham, R.-U.

La communication de la Pre Piddock a porté sur les mécanismes en jeu dans le développement de l'antibiorésistance et la façon dont cette résistance, une fois acquise, est transférée et disséminée d'une bactérie à l'autre. On connaît au moins quatre cibles de l'action antibactérienne : la synthèse des parois cellulaires; la perméabilité des membranes cellulaires; la synthèse des acides nucléiques; et la synthèse des protéines. Les bactéries, cependant, peuvent développer rapidement des mécanismes de défense : synthèse d'enzymes inactivant le médicament; diminution de la perméabilité de la membrane bloquant l'accès au médicament; pompes d'efflux; changements dans le site de liaison à la cible; et production de nouvelles cibles qui contournent les cibles existantes.

L'antibiorésistance est un phénomène génétique médié par divers mécanismes comme la mutation spontanée de chromosomes et l'acquisition de gènes de résistance transférés par des plasmides, des transposons et des intégrons. L'expansion de clones résistants est influencée par la pression de l'environnement (bien que la résistance puisse persister en l'absence de l'antibiotique) et la sélection naturelle; même si certaines bactéries résistantes possèdent certains facteurs d'adaptabilité, cette capacité d'adaptation peut être surmontée. Une fois acquise, la monorésistance et la multirésistance peuvent être facilement et rapidement transmises entre populations bactériennes par propagation clonale (p. ex. mutations chromosomiques) ou transfert de gènes (p. ex. plasmides transmissibles). Les bactéries se déplacent également d'un écosystème à l'autre, notamment dans le continuum de la ferme à l'assiette, entre les établissements de santé et la collectivité dans son ensemble, et même entre êtres humains et animaux de compagnie. Dans le monde, il existe une importante variation dans l'incidence et la spécificité de la résistance aux antibiotiques, un pathogène à l'origine d'un important problème de santé dans un pays pouvant être presque inexistant dans un autre. L'émergence de souches très virulentes et/ou multirésistantes de bactéries comme, C. difficile 027, bacilles tuberculeux MR et UR et Acinetobacter, est particulièrement préoccupante.

Afin de lutter contre l'apparition et la propagation de l'antibiorésistance, il est nécessaire de comprendre la façon dont fonctionnent les antibiotiques, les mécanismes de résistance, les espèces de bactéries et l'hôte. Un certain nombre d'avenues prometteuses se dessinent pour la découverte future de médicaments, notamment les peptides antibactériens, les inhibiteurs des acides gras, les inhibiteurs de l'efflux, les inhibiteurs des métallo-bêta-lactamases, le traitement par les phages et les molécules antisens.

« Bug Meets Immunity: Prospects for novel vaccines and immunotherapies » - Dr Lorne Babiuk, vice-président à la recherche, Université de l'Alberta, Canada.

La communication a porté principalement sur le rôle des vaccins et de l'immunomodulation dans la lutte anti-infectieuse. L'exposition aux antigènes étrangers d'un pathogène envahisseur peut déclencher une réponse immunitaire innée immédiate (dans les heures qui suivent) et/ou une réponse immunitaire acquise à plus long terme (dans les jours suivants), le système immunitaire tentant d'éliminer l'agent infectieux. Le type de réponse produite, p. ex. à médiation humorale ou cellulaire, joue un rôle essentiel dans la détermination de l'évolution de la maladie et peut être modifié par des modulateurs immunitaires tels que le CpG, les peptides de défense de l'hôte et les polyphosphazènes. On a montré, par exemple, que le CpG protège grandement les poulets contre une infection à E. coli au moyen d'une seule dose supérieure à un seuil d'un microgramme. De même, le CpG semble protéger les agneaux contre l'infection par le virus parainfluenza-3 et peut également être utilisé comme adjuvant chez les bovins pour améliorer l'efficacité des vaccins. Dans des études où l'on a employé CpG comme adjuvant aux vaccins contre le virus respiratoire syncytial dans des modèles de souris et de veau, il a été établi que l'ajout du CpG a modulé le ratio des réponses IgG1 et IgG2 (un bon indicateur de la réponse des lymphocytes T) et a réduit la réponse IgE, diminuant le risque d'effets secondaires indésirables.

Les polyphosphazènes sont un exemple d'un nouveau modèle d'administration et sont actifs sous forme soluble et sous forme de microsphères avec tout un éventail d'antigènes chez les humains et les animaux. Ils réduisent de façon spectaculaire la dose d'antigènes requise, stimulent une réponse immunitaire de longue durée et se sont révélés sûrs et bien tolérés chez les humains. Ils agissent par sécrétion de cytokines, plus précisément d'interleukines et d'interférons.

En combinant le CpG et les polyphosphazènes, on produit une réponse synergique qui accroît par plus de cent fois la réponse immunitaire. En utilisant des microsphères de polyphosphazènes, la réponse peut être encore amplifiée et une immunité muqueuse étendue peut être induite, via une augmentation de cellules sécrétant des anticorps. En combinant des peptides cationiques au CpG et aux polyphosphazènes dans une triple combinaison d'adjuvants et d'une formulation, une protection à l'aide d'une seule dose est possible.

« Bug Genome Meets Human: Susceptibility, virulence and pathogenesis » - Professeur Gadi Frankel, Department of Biochemistry, Imperial College, R.-U.

G. Frankel a décrit en détail ses recherches sur E. coli entéropathogène (EPEC) et entérohémorragique (EHEC) et la relation entre la formation de lésions d'attachement et d'effacement et la polymérisation de l'actine. E. coli a été découvert d'abord en Allemagne en 1885, et une souche d'E. coli 0111 a été mise en cause en 1945 dans une épidémie de diarrhée infantile au R.-U. Depuis, on a utilisé le terme EPEC pour décrire des sérotypes d'E. coli associés à des éclosions de diarrhée et on a découvert par la suite que la colonisation par EPEC de l'intestin grêle produisait des lésions histopathologiques d'attachement et d'effacement (A/E) caractéristiques. En 1989, une méthode de coloration en fluorescence de l'actine a été mise au point comme technique diagnostique de l'EPEC après la découverte que la polymérisation de l'actine jouait un rôle essentiel dans le processus d'adhésion cellulaire.

Au cours des 20 dernières années, l'évolution des techniques moléculaires ont permis de séquencer le génome complet et d'effectuer une analyse détaillée de la pathogenèse de l'infection et de la colonisation par EPEC et EHEC, y compris par des souches très virulentes comme E. coli 0157. Ces dernières années, une bonne part des recherches ont porté sur la polymérisation de l'actine et les réarrangements du cytosquelette des cellules hôtes conduisant à la formation d'un piédestal sur lequel repose la bactérie et à la destruction localisée de microvillosités. La capacité de former des lésions A/E est codée principalement par un îlot de pathogénicité appelé LEE (locus d'effacement de l'entérocyte) et sa distribution semble indiquer qu'elle a été acquise plusieurs fois durant l'évolution de ces pathogènes.
La recherche présentée a démontré une connaissance très poussée des processus pathogènes dans ces bactéries, qui a mené à la remise en question du dogme accepté de la polymérisation de l'actine induite par EHEC. Malgré des décennies d'étude sur la polymérisation de l'actine, il reste encore d'importantes lacunes à combler dans nos connaissances en ce qui concerne ses liens avec la formation de lésions, et il ressort clairement que les cellules épithéliales cultivées sont un piètre modèle de l'infection des surfaces muqueuses in vivo. La poursuite des recherches sur des modèles animaux appropriés fournira, espérons-le, des réponses.

« Beating the Bug: Novel approaches to treating infections » - Dr Bob Hancock, Université de la Colombie-Britannique, Canada.

Les peptides cationiques sont des mécanismes de défense naturels des bactéries, des insectes, des plantes, des poissons, des oiseaux, des amphibiens, des crustacés et des mammifères (y compris les humains) et présentent des activités tant antimicrobiennes que non antimicrobiennes. Dans la nature, la plupart des peptides antibactériens sont de petite taille et ont un large spectre, même si bon nombre d'entre eux ne possèdent qu'une faible activité antimicrobienne directe. Par exemple, des peptides isolés du limule (Limulus polyphemus) présentent une très grande activité contre un vaste éventail de bactéries, dont E. coli, Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa, SARM, le champignon Candida albicans et même le VIH, alors que de petits peptides bovins ont une activité aussi étendue mais beaucoup plus faible. Un peptide bovin ayant une activité contre les infections associées au cathéter en est déjà à la phase II d'essai cliniques chez les bovins. Face à une augmentation de la résistance aux antibiotiques et au déclin de la production de nouveaux antibiotiques (seules deux nouvelles classes dans les 44 dernières années), les peptides cationiques représentent une avenue prometteuse pour améliorer la réponse produite naturellement. En prenant un petit peptide (p. ex. 8 acides aminés) et en remplaçant un acide aminé à la fois, il est possible de construire des peptides plus puissants. Jusqu'à présent, des milliers de peptides ont été construits à l'aide de méthodes d'intelligence artificielle et utilisés pour mettre au point des peptides ayant une très bonne activité à large spectre contre la plupart des superbactéries. La recherche montre que ces peptides peuvent prévenir l'infection. En plus de cette activité directe, les peptides peuvent également moduler sélectivement la réponse immunitaire innée, entraînant une régulation positive de l'immunité innée protectrice, tout en régulant négativement l'inflammation potentiellement nocive. Un peptide d'origine bovine, IDR-1, qui ne possède pas d'activité antibactérienne directe, semble réduire ou éliminer les infections causées par diverses bactéries (y compris SARM et ERV) chez la souris, s'il est administré jusqu'à 48 heures avant l'infection ou jusqu'à 6 heures après l'infection par diverses voies, sans qu'il y ait d'effets secondaires nocifs apparents.

Ces résultats semblent prometteurs en ce qui concerne le rôle des peptides comme immunomodulateurs puissants utilisés seuls ou ajoutés à des doses sous-optimales d'antibiotiques classiques. Au moyen de stratégies de visualisation de pointe permettant d'examiner des réseaux complexes d'immunité innée, il est possible de mieux comprendre les mécanismes en jeu et les nombreuses voies qui interviennent. Le renforcement sélectif de l'immunité innée est une nouvelle approche prometteuse pour le traitement des infections.

Discours-programme : Atelier Canada-R.-U. - Vaincre les microbes - Sir Leszek Borysiewicz, directeur général, Medical Research Council, R.-U.

Dans sa communication, sir Leszek a donné aux participants, en particulier aux Canadiens, un aperçu du UK MRC, de l'état de la recherche en santé au R.-U., des mécanismes de financement en place et des possibilités de collaboration R.-U./Canada. Le UK MRC et les IRSC, qui sont tous les deux financés par des deniers publics, ont beaucoup d'éléments en commun, notamment : le mandat de financer des recherches de qualité qui contribueront probablement à améliorer la santé humaine; un accent sur les maladies chroniques et infectieuses; la nécessité d'évaluer constamment les progrès de la recherche et l'application des connaissances acquises en vue d'améliorer les pratiques; et la souplesse nécessaire pour réagir rapidement au changement. Au R.-U., le principal moteur de changement a été une série de rapports de synthèse, dont le dernier a été publié en 2006 (« Cooksey Review »), qui ont examiné l'état du système de santé et le rôle joué par la recherche en santé dans la résolution de problèmes clés. Bon nombre des recommandations du « Cooksey Review » sont les mêmes que celles présentées dans la recension des publications internationales des cinq dernières années effectuée par les IRSC - notamment de continuer de soutenir la recherche fondamentale tout en mettant davantage l'accent sur : l'application des connaissances et la recherche appliquée; la coordination stratégique des organisations; et l'amélioration des modèles de mise au point de médicaments. Après la publication du « Cooksey Review », l'Office for Strategic Co-ordination of Health Research (OSCHR) a été constitué pour créer un pont entre la découverte et l'administration de médicaments en formant des équipes stratégiques multidisciplinaires capables de combler les lacunes au niveau de l'application des connaissances et en créant des comités conjoints d'examen en partenariat avec d'autres ministères gouvernementaux. Le UK MRC a accordé en 2007-2008 un peu plus de 500 millions £ (1 milliard de $CAN) et devrait accroître son financement de 10 % d'ici 2010-2011. Environ la moitié de cette aide financière sert à financer la recherche intra-murale au sein des instituts et des unités du MRC du R.-U., et l'autre moitié sert à appuyer la recherche extra-murale, dont 40 millions £ (80 millions de $CAN) pour soutenir de nouvelles initiatives stratégiques lancées par les chercheurs.

Le UK MRC a déjà collaboré avec les IRSC, en particulier pour régler des problèmes de santé et des maladies chroniques à l'échelle internationale comme le cancer, les maladies cardiovasculaires, les maladies respiratoires et le diabète de type 2. L'attention portera entre autres sur les stratégies de prévention et la modification des comportements, notamment les changements de comportement à opérer dans les pratiques de prescription d'antibiotiques et la demande publique. Sir Leszek a encouragé les chercheurs du R.-U. et du Canada à s'entraider et à promouvoir les échanges au moyen de collaborations et de partenariats nouveaux. Son message final était le suivant : si nos chercheurs unissent leurs efforts dans des projets novateurs qui ont des chances d'avoir un impact sur la scène mondiale et qui montrent clairement l'utilité d'une collaboration, un financement stratégique peut être possible.

Séance en petits groupes no 1

Les participants ont été répartis en quatre équipes, chacune comptant un nombre égal de chercheurs du R.-U. et du Canada, et ont été invités à définir deux ou trois thèmes appropriés pour les collaborations entre les deux pays. On a encouragé chaque équipe à ne pas se limiter à l'expertise du groupe mais à songer également aux autres chercheurs dans les deux pays qui, selon eux, pourraient apporter une contribution importante. Le but de l'exercice était d'obtenir au moins 12 thèmes de recherche possibles qui pourraient être ramenés à trois ou quatre grands sujets de discussion pour la 2e journée. On a remis à chaque équipe un modèle de rapport électronique et demandé aux membres d'identifier un présentateur différent pour chacun des thèmes choisis. Voici la liste des douze thèmes :

  • Neutralisation du pathogène - modification de la virulence et de l'antibiorésistance au moyen de peptides, de petits inhibiteurs moléculaires, de nouveaux immunomodulateurs, de vaccins
  • Élucidation des systèmes pathogène-hôte - création d'une infrastructure pour les approches basées sur la biologie des systèmes, p. ex. bases de données; perturbation du système au moyen de pathogènes et examen de l'influence des antibiotiques; corrélats de la protection; création, évaluation et perfectionnement de modèles
  • Adjuvants d'antibiotiques - cela ne nécessite pas de nouveaux antibiotiques et peut améliorer l'utilisation des antibiotiques existants; des produits naturels peuvent sensibiliser les bactéries à des antibiotiques existants; associations de petites molécules pharmaceutiques et d'antibiotiques
  • Immunomodulateurs - peptides et autres molécules immunomodulatrices; probiotiques; adjuvants vaccinaux pour améliorer les vaccins existants
  • Phages comme solution de rechange aux antibiotiques - les phages s'adaptent rapidement et exercent une activité sur les souches UR; on peut utiliser des produits de phages ou des phages entiers; applications diagnostiques; questions fondamentales à résoudre
  • Examen de l'action des antibiotiques et de la résistance aux antibiotiques du point de vue de la biologie des systèmes - connaissances limitées dépassé le niveau d'un seul gène; les antibiotiques sont des inhibiteurs métaboliques et peut-être des molécules de coordination; biofilms; réseaux réglementaires mondiaux
  • TB - Paradigme pour les interventions nouvelles - biologie de la tuberculose; diagnostic; traitement et prise en charge; pharmacologie; vaccins à visée thérapeutique; nouveaux traitements
  • Contrôle et étude de la résistance émergente de part et d'autre de l'Atlantique - prévenir la propagation de la résistance par l'éducation et la modification des comportements; épidémiologie; prise en charge; diagnostic rapide; nouveaux traitements; optimisation de l'usage d'antibiotiques; nouveaux traitements; nouveaux vaccins
  • Transmission et persistance - lutte anti-infectieuse - aspects cliniques et sociaux; diagnostics quantitatifs rapides et épidémiologie moléculaire; superpropagateurs (patients et bactéries); usage d'antimicrobiens et politique; colonisation et décolonisation; biofilms
  • Approche multidisciplinaire de la septicémie - résistance aux bactéries Gram négatif; réduction de l'incidence dans des populations ciblées; épidémiologie de la résistance; diagnostic; prescription d'antibiotiques; nouveaux traitements
  • Biologie fondamentale - mode d'action, nouvelles cibles; physiologie, métabolisme et virulence; résistance intrinsèque et acquise; évolution expérimentale; biofilms
  • Nouvelles thérapies - traitement par des phages et dérivés de phages; vaccins, anticorps thérapeutiques; approches combinatoires; nouveaux agents, notamment les immunomodulateurs; ciblage de l'anti-virulence, p. ex. biofilms

Durant la réception et le souper, les participants de l'atelier ont été invités à indiquer le sujet qui les intéressait le plus. D'après les listes de signatures et compte tenu du chevauchement des sujets et de la nécessité d'assurer une représentation du R.-U. et du Canada dans chaque groupe, les thèmes ont été condensés en quatre grands groupes (rouge, bleu, jaune et vert) pour la séance en petits groupes de la deuxième journée. Les participants avaient le droit de changer de groupe s'ils n'étaient pas satisfaits de leur assignation finale.

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Jour 2


Conférenciers d'honneur

La journée a commencé par quatre courts exposés présentés par les IRSC, le UK MRC, le Wellcome Trust et le UK CRC, pour décrire les possibilités actuelles de financement.

IRSC - Dr Bhagi Singh, directeur scientifique de l'Institut des maladies infectieuses et immunitaires.

Le Dr Singh a décrit le mandat des IRSC, qui comprend notamment l'élaboration de programmes de recherche stratégique en collaboration avec des partenaires nationaux et internationaux. L'Institut des maladies infectieuses et immunitaires (IMII), un des treize instituts virtuels, élabore et appuie les programmes de recherche stratégique pour lutter contre les maladies infectieuses et immunitaires. L'IMII travaille dans cinq domaines prioritaires stratégiques : infections émergentes et résistance microbienne; VIH/sida; immunothérapie; capacité d'intervention en cas de pandémie de grippe; et vaccins pour le 21e siècle. L'IMII finance également des programmes de formation stratégiques associés à ces cinq domaines; les lettres d'intention devraient être transmises avant le 1er avril 2008 pour le prochain concours à l'échelle des IRSC. Ce programme peut être un véhicule approprié pour les collaborations Canada/R.-U., et les participants à l'atelier ont été avisés de consulter le site Web des IRSC pour obtenir plus de détails (www.cihr-irsc.gc.ca). Au Canada, la recherche mise déjà beaucoup sur la collaboration; de nombreux partenariats existent à l'échelle nationale et internationale et il y a un fort réseau de recherche en microbiologie. En outre, l'IMII s'est récemment engagé à verser 10 millions de $CAN pour financer une vaste initiative stratégique sur les nouvelles solutions de rechange aux antibiotiques qui met entre autres l'accent sur l'immunomodulation, de nouveaux agents bactériens, les probiotiques et le traitement par les bactériophages. Bon nombre des chercheurs dirigeant les projets financés dans le cadre de cette initiative étaient présents à l'atelier.

UK MRC - Dr Peter Dukes, Head Infections and Immunity Board, MRC

Comme des renseignements sur le UK MRC ont été présentés durant l'exposé précédent de sir Leszek Borysiewicz, le Dr Dukes a présenté un bref exposé, décrivant le financement de la recherche actuelle en bactériologie, émanant principalement du programme extra-muraux. Habituellement, le UK MRC accorde des subventions en bactériologie pour trois années, mais on exhorte les chercheurs à envisager des subventions pour des programmes multidisciplinaires de cinq ans à plus grande échelle qui offrent plus de stabilité. Un certain nombre de priorités stratégiques ont été définies récemment par le UK MRC : recherche translationnelle, recherche sur les vaccins, collaborations pour la recherche clinique. D'autres fonds sont également offerts pour la recherche sur l'influenza et la recherche sur la santé mondiale. Par suite de l'arrivée d'une nouvelle direction au UK MRC, le budget a été remanié et on favorise maintenant des grandes idées stratégiques qui sortent des sentiers battus. Les partenariats R.-U./Canada dans le domaine de l'antibiorésistance peuvent se classer dans cette catégorie.

Wellcome Trust - Rick Davis, Business development, Technology transfer Division, Wellcome Trust.

Le Wellcome Trust, créé en 1916 grâce à une dotation de 14 milliards � (deuxième rang en importance après la Fondation Gates), est un organisme caritatif indépendant présent à l'échelle internationale qui finance la recherche et s'intéresse à divers domaines, allant de la science à l'histoire de la médecine. Le Wellcome Trust finance la recherche créative en appuyant des projets, des programmes, l'achat de matériel, le financement de bourses d'études et aussi le transfert de technologies. Un des critères d'admissibilité, en général, est que le centre de gravité, c.-à-d. le chercheur principal, soit situé au R.-U., mais les collaborations internationales sont encouragées. Au sein de la division des transferts technologiques, des chercheurs d'Europe, des É.-U. et de l'Inde ont le droit de présenter des demandes dans certains domaines stratégiques. Dans le cas du transfert technologique, des fonds sont offerts pour faire progresser des techniques ou des idées jusqu'à un point où des sources externes peuvent prendre le relai. Le Wellcome Trust a déjà investi dans la recherche sur les antimicrobiens en accordant des fonds de démarrage pour la découverte de médicaments et en encourageant les applications commerciales. Différents domaines sont financés, notamment : diagnostic rapide; vaccin contre la typho�de; antibiotiques contre C. difficile; inhibiteurs de la paroi cellulaire des bactéries pour SARM; et partenariat avec GlaxoSmithKilne (vaste programme axé sur les infections hospitalières résistantes aux médicaments). Le Wellcome Trust a pour principe d'être ouvert aux idées de tous dans des domaines jugés importants - on invite donc les participants à l'atelier à présenter des demandes de financement pour des idées et des partenariats novateurs.

UK Clinical Research Collaboration (UK CRC) - Dr Jo Dekkers, directrice de programme, UK CRC.

Le UK CRC, une collaboration entre les principaux organismes de financement de la recherche sur les maladies infectieuses au R.-U., a lancé une initiative concernant la recherche translationnelle sur les infections. En 2007, l'initiative investira jusqu'à 16,5 millions £ (11 millions $CAN) pour des subventions à des consortiums et des subventions d'élaboration de stratégie (SGD). Au cours du premier cycle de l'initiative, cinq SDG ont été financées et trois subventions à des consortiums ont été retenues. Le deuxième cycle aura lieu en janvier 2009, et des collaborateurs canadiens pourront participer à des demandes de subvention pour des consortiums, qui peuvent être une autre avenue possible de financement. Le délai pour les descriptions de consortium est mars 2009.

Séance en petits groupes no 2

Durant la séance en petits groupes no 2, chacun des quatre groupes a été invité à définir, pour le thème qu'ils ont choisi, les possibilités particulières de collaboration Canada/R.-U. qui seraient clairement utiles et de choisir un de ces sujets comme base d'un projet fictif de demande de subvention. Pour les aider à élaborer la proposition, on a remis à chaque groupe la même série de questions pour les guider ainsi qu'un modèle électronique de trois diapositives PowerPoint à utiliser pour leur rapport. Voici les questions auxquelles ils avaient à répondre : objectif de la proposition; justifications stratégiques/scientifiques; impact potentiel; valeur ajoutée; plan de recherche; participants et leurs ressources; financement requis; et produits et mesures du succès. Une fois que chaque groupe eut présenté son projet de recherche, tout le monde a été invité à voter (à mainlevée) pour le projet qui avait le plus de chances de réussir. Les projets présentés sont résumés ci-dessous.

Examen de l'action des antibiotiques et de l'antibiorésistance du point de vue de la biologie des systèmes - Groupe jaune

Ce projet visait à utiliser une approche axée sur la biologie des systèmes pour définir le résistome d'E. coli dans des conditions environnementales spécifiques afin de comprendre :

  • la façon dont se développent des souches multirésistantes
  • ce qui arrive au moment de l'acquisition d'éléments génétiques mobiles
  • la façon dont les réseaux de régulation réagissent à une exposition à des antibiotiques
  • la façon dont le résistome varie d'une souche à l'autre et d'une cellule planctonique à l'autre
  • les modes de croissance des biofilms

Une meilleure compréhension du mode d'action des antibiotiques devrait permettre de trouver de nouvelles cibles ou nouveaux récepteurs. En outre, le R.-U. et le Canada disposent de souches spéciales, et l'identification des points communs et des différences menant aux diverses formes de résistance pourra aider à mettre au point de nouvelles approches thérapeutiques et de nouvelles modalités et combinaisons thérapeutiques. Le plan de recherche comportait l'assemblage du résistome d' E. coli dans trois souches caractérisées - une particulière au R.-U., une particulière au Canada et une commune aux deux pays; le séquençage de génomes, avec et sans plasmides; et l'application de la protéomique, de la transcriptomique, de la bioinformatique et de la métabolomique à l'étude des effets de divers antibiotiques. Le groupe a identifié de nombreux collaborateurs au R.-U. et au Canada, et a cité l'industrie, la Fondation Gates et le Wellcome Trust comme partenaires potentiels. Le financement requis était de 2 millions $ par année pendant cinq ans.

Le réseau ultime : la paroi cellulaire bactérienne - Groupe bleu

Le but de ce projet était d'entreprendre la mise au point systématique d'une boîte à outils communautaire pour l'analyse des parois cellulaires (allant de la mise au point de tests pour des enzymes donnés à l'analyse de bactéries intactes) qui permettra d'acquérir de nouvelles connaissances et mènera éventuellement à la mise au point de médicaments. La paroi cellulaire est une cible validée et universelle comportant de multiples caractéristiques (dont un rôle d'immunomodulation) qui ont été mal exploitées à cause du manque d'information de base. L'expertise est fragmentée tant au Canada qu'au R.-U., de sorte qu'un projet de collaboration permettrait de :

  • Exploiter la synergie
  • Examiner les domaines de recherche négligés
  • Déterminer de nouveaux liens entre les systèmes
  • Valider un modèle pour la biologie des systèmes qui peut être perturbé par de petites molécules

Le groupe a identifié de nombreux collaborateurs potentiels qui disposent d'un vaste éventail de compétences et de ressources complémentaires, et ce au Canada comme au R.-U. Le projet ferait faire des pas de géant à notre connaissance de base des parois cellulaires bactériennes, menant à la mise au point de nouveaux traitements qui ciblent la biosynthèse de ces parois. Voici quelques-unes des ressources requises :

  • Soutien du réseau pour diverses activités, notamment une rencontre internationale réunissant les spécialistes du peptidoglycane
  • Subventions de collaboration (R.-U. et Canada avec une capacité d'intégration) et financement pour des séances de rattrapage en personne
  • Subventions de formation et ressources pour les déplacements afin qu'un plus grand nombre de stagiaires puissent travailler sur le terrain
  • Soutien pour des installations centralisées afin qu'on puisse créer, mettre au point et distribuer des réactifs et fournir des services d'analyse très spécialisés

Immunomodulateurs pour la lutte contre les infections antibiorésistantes - Groupe vert

Comme les antibiotiques deviennent moins efficaces et que, même lorsqu'ils sont efficaces, ne s'attaquent pas à la composante inflammatoire associée à l'infection, ce groupe a proposé de créer un réseau pour l'évaluation de nouveaux petits immunomodulateurs moléculaires. Une approche de style consortium a été proposée et tablerait sur les synergies existantes entre le Canada et le R.-U., évitant le dédoublement d'efforts et tirant le meilleur parti des idées et des fonds disponibles. Un tel consortium permettrait de :

  • Réduire considérablement le fardeau des maladies infectieuses
  • Mettre au point pour les pays en développement des traitements pouvant être dispensés à peu de frais
  • Contourner les échecs thérapeutiques dus à la résistance aux antibiotiques
  • Modifier les pratiques médicales

Les premières étapes consisteraient à identifier d'autres participants, dresser l'inventaire des ressources et à organiser un atelier pour déterminer les centres d'intérêt (p. ex. micro-organismes, types d'immunomodulateurs, modèles animaux, stratégie d'application et produits clés). De nombreux participants des deux pays ont été identifiés. On aurait besoin de 2 à 5 millions $ par année pendant cinq ans, et les produits obtenus seraient les suivants : des traitements novateurs, la mise à contribution des compétences et ressources, des collaborations durables et des liens avec des partenaires commerciaux et des fondations.

Défi mondial : Prévention des infections résistantes - Groupe rouge

Ce groupe a proposé de passer d'un modèle réactif à un modèle prédictif, qui aurait un impact majeur sur la prévention de l'émergence de l'antibiorésistance (faisant épargner des vies et de l'argent) et a bien des chances d'intéresser grandement les responsables des politiques. Pour y arriver, le groupe prévoit :

  • Combler les lacunes dans les connaissances - les connaissances actuelles sont basées sur les données hospitalières
  • Caractériser l'épidémiologie et l'écologie des pathogènes résistants
  • Identifier les réservoirs et les voies de transmission - environnement, collectivité et milieu des soins de santé
  • Établir des cadres d'échantillonnage robustes au Canada, au R.-U. et à l'échelle internationale
  • Jeter les fondements de stratégies d'intervention efficaces

Le projet tirerait parti des compétences complémentaires pour fournir une meilleure information pour la lutte anti-infectieuse, contribuant à une meilleure utilisation des antibiotiques dans les deux pays et à la mise au point de nouvelles techniques standardisées pour améliorer la santé. Dans un premier temps, on élaborerait une stratégie et identifierait un ou deux projets exemplaires à l'intérieur du programme.

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Sommaire et voie à suivre

L'atelier a permis d'établir un mécanisme pour explorer les possibilités de collaboration R.-U./Canada dans le domaine de la résistance aux antibiotiques. Les participants se sont réjouis de la possibilité de rencontrer de nouveaux collègues et de prendre connaissance des possibilités de partenariats. Il semble y avoir une volonté bien réelle de passer à la prochaine étape et d'exploiter les collaborations qui se sont créées lors de l'atelier afin d'inclure d'autres chercheurs intéressés qui peuvent offrir des ressources et des compétences complémentaires. De nombreux participants étaient déjà en train d'explorer les possibilités présentées durant l'atelier et étaient désireux d'examiner les possibilités existantes de financement. Les participants ont cerné plusieurs thèmes de recherche, avec les points forts dans les deux pays, pour lesquels une collaboration R.-U./Canada serait avantageuse. À la fin de l'atelier, les bailleurs de fonds se sont rencontrés brièvement pour discuter des prochaines étapes possibles et pour planifier la marche à suivre afin de donner suite à l'atelier et de faciliter la création d'une source de financement R.-U./Canada dont pourraient bénéficier les deux pays. Des détails seront fournis dans un proche avenir.

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Évaluation des ateliers

Avant de quitter, les participants ont été invités à remplir un formulaire d'évaluation pour aider les organisateurs à mesurer le succès de l'événement, à déterminer les points forts et les faiblesses et pour faciliter la planification d'ateliers similaires dans l'avenir. Les évaluations reçues étaient très largement positives, 11 répondants sur 14 indiquant leur niveau de satisfaction générale comme étant « très bon » ou « excellent ». Les participants ont indiqué que l'atelier a été une bonne occasion de tisser des liens, que son objectif était clair et valable et que les résultats obtenus étaient satisfaisants. De nombreux participants ont également souligné la forte possibilité de collaboration à la suite de cet atelier. Pour reprendre les mots d'un participant : « Cet atelier a été une excellente occasion de rencontrer des gens qui partagent des intérêts similaires. Je crois qu'il donnera lieu à des collaborations utiles. »

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Commentaires des participants 

Commentaires des participants

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Coordonnées

Instituts de recherche en santé du Canada
160, rue Elgin, bureau 97
Indice de l'adresse 4809A
Ottawa (Ontario) K1A 0W9
Institut des maladies infectieuses et immunitaires des IRSC
Siebens-Drake Research Institute, bureau 214
1400, rue Western
London (Ontario) N6G 2V4
Téléphone : 519-661-3228
Télécopieur : 519-661-4226
iii@uwo.ca
www.irsc-cihr.gc.ca/imii.html
© Sa Majesté la Reine du chef du Canada (2008)
No de cat. : MR21-96/2008F-PDF
ISBN : 978-0-662-08770-0


1. Les opinions consignées dans le présent rapport proviennent de participants ou d'autres sources faisant autorité et, à moins d'indications contraires, ne représentent pas les positions officielles des institutions qui ont organisé l'atelier.

  1. Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs No Drugs. As antibiotic discovery stagnates a public health crisis brews [en ligne], <http://www.idsociety.org/pa/IDSA_Paper4_final_web. pdf>(2004).
  2. Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery David J. Payne, Michael N. Gwynn, David J. Holmes, David L. Pompliano Nature Reviews Drug Discovery 6, 29 - 40 (08 Dec 2006), doi: 10.1038/nrd2201, Review.
Date de modification :