Lauréat du prix « Cerveau en tête » de 2008 - François Gros-Louis
Lauréat
François Gros-Louis - Données biographiques
Boursier postdoctoral
Université Laval
Article
ALS2 mRNA splicing variants detected in KO mice rescue severe motor dysfunction phenotype in ALS2 knock-down zebra fish. François Gros-Louis, Jasna Kriz, Edor Kabashi, Jonathan McDearmid, Stephanie Millecamps, Makoto Urushitani, Li Lin, Patrick Dion, Qinzhang Zhu, Pierre Drapeau, Jean-Pierre Julien and Guy Rouleau. Human Molecular Genetics, 2008, Vol 17. Doi: 10.1093/hmg/ddn171
Importance de l'article
Les mutations du gène ALS2 sont liées à trois maladies neurodégénératives apparentées, mais légèrement différentes les unes des autres : la sclérose latérale amyotrophique, la paraplégie spastique familiale et la sclérose latérale primitive. Pour étudier la fonction du gène ALS2, nous avons mis au point des souris dont le gène ALS2 a été inactivé (technique knock-out) et des poissons zèbres dont l'expression du gène zALS2 a été réduite (knock-down). Les souris ALS2-/- ont développé de légers symptômes de neurodégénérescence correspondant à un déficit au niveau du transport axonal. Par contre, les poissons zèbres chez qui l'expression du gène zALS2 était réduite présentaient de graves anomalies sur le plan du développement, des déficits natatoires et des perturbations des motoneurones. Nous avons identifié, par RT‑PCR, par transfert de Western et de Northern, de nouveaux transcrits d'ALS2 dans le système nerveux central des souris. Ces transcrits d'ALS2 étaient présents chez les souris nulles pour le gène ALS2 ainsi que chez des compagnons de portée de type sauvage et certains ont permis le sauvetage du phénotype du poisson zèbre. Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse que l'ARN messager de l'ALS2 nouvellement identifié chez ces espèces empêche les souris dont le gène ALS2 est inactivé (ALS-KO) de développer la forme grave de la maladie neurodégénérative. Notre modèle de poisson zèbre est le premier modèle animal qui reproduit le phénotype ALS associé à une grave atteinte des motoneurones et pourrait fournir un nouvel outil pour mieux comprendre cette maladie que l'on ne peut pas encore traiter. Il indique, en ce qui concerne la capacité du gène ALS2 complet et du nouveau transcrit ALS2 tronqué de sauver le phénotype moteur chez le poisson zèbre, qu'il existe un avantage thérapeutique potentiel des transcrits ALS2 substituts. La thérapie génique dans les maladies associées au gène ALS2 peut s'avérer une avenue importante qui vaut la peine d'être explorée. La méthode liée à la perte de fonction chez le poisson zèbre a fourni, pour la première fois, des preuves in vivo que le gène zALS2 n'est pas seulement nécessaire au développement embryonnaire global et à la croissance, mais qu'il peut aussi jouer un rôle fonctionnel spécifique dans la migration cellulaire et le développement ou le maintien des motoneurones. En outre, nous avons également détecté dans des lignées lymphoblastoïdes dérivées d'un patient souffrant de paralysie infantile ascendante progressive héréditaire (IAHSP) liée à l'ALS2, certains transcrits ALS2 qui suggèrent un rôle possible dans la modification du phénotype ALS.