Lauréat du prix « Cerveau en tête » de 2008 - Reuben Saba
Lauréat
Reuben Saba - Données biographiques
Candidat au Ph.D.
Université du Manitoba
Article
Citation: Saba R, Goodman CD, Huzarewich RLCH, Robertson C, Booth SA (2008) A miRNA Signature of Prion Induced Neurodegeneration. PLoS ONE 3(11): e3652. doi:10.1371/journal.pone.
Importance de l'article
Les maladies à prions ou encéphalopathies spongiformes transmissibles (ETS) sont une classe mortelle de maladies neurodégénératives qui affectent aussi bien les humains que les animaux. Les ETS les plus connues sont les encéphalopathies spongiformes bovines (ESB) ou « maladie de la vache folle ». En général, les maladies à prions sont causées par un défaut du pliage d'une protéine hôte exprimée de manière ubiquitaire, PrPc, ce qui donne lieu à une isoforme aberrante, PrPSc, laquelle a tendance à s'autorépliquer et à s'agréger, formant ainsi des plaques amylodes résistantes à la protéase dans le cerveau, d'où la perte neuronale qui s'ensuit. Actuellement, le ou les mécanismes moléculaires impliqués dans le repliement inadéquat de la protéine PrPc et le processus pathologique sont peu caractérisés.
Les microARN (miARN) sont de petites molécules d'ARN (~22 nucléotides), non codantes qui ont récemment été considérées comme une classe maîtresse de molécules régulatrices de gènes. Jusqu'à présent, plusieurs centaines de miARN ont été identifiés chez l'humain. Un grand nombre de miARN se retrouvent chez de nombreuses espèces de vertébrés. Les miARN participent à la régulation post‑transcriptionnelle de l'ARNm codant pour des protéines en se liant à des régions complémentaires 3'UTR, ce qui entraîne à son tour la dégradation du transcrit ou la répression de la traduction. Chaque miARN peut viser des centaines de gènes cibles. Jusqu'à présent, les miARN ont été impliqués dans le développement et des processus pathologiques.
Dans cet article, nous présentons les premières preuves d'une quantité anormalement élevée de ces molécules dans le cerveau de souris infectées par une maladie à prions murine comparativement à des souris infectées par une substance témoin. Nous avons ensuite identifié les gènes cibles régulés par les miARN altérés à l'aide d'une combinaison d'approches expérimentales et bio‑informatiques; nous avons ainsi déterminé que les gènes en cause qui sont altérés lors d'une maladie à prions peuvent également être régulés par certains miARN identifiés dans le cadre de cette étude. En général, ces miARN peuvent réguler les gènes participant à la mort cellulaire, à la fonction neuronale et à la neurogénèse. Cette étude identifie un niveau hiérarchique important de la régulation génique, qui était autrefois inconnu, ce qui rend la compréhension des maladies à prions encore plus difficile.
Dans l'ensemble, les résultats présentés dans cet article constituent les premières preuves de la dérégulation des miARN dans les maladies à prions et sont les premiers à démontrer cette dérégulation dans le spectre des maladies neurodégénératives. Étant donné que chaque miARN peut viser des centaines de gènes cibles, il est alors possible d'utiliser ces molécules comme point d'intervention thérapeutique en modulant l'expression de certains miARN exprimés de manière aberrante, soit par des stratégies de knock‑out, soit par des stratégies de surexpression.