Profil de recherche - Quand une bonne greffe tourne mal

Un chercheur de la Colombie-Britannique essaie d'épargner aux survivants de la leucémie une maladie chronique débilitante causée par le traitement même qui leur a sauvé la vie.

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La façon la plus simple de comprendre la maladie du greffon contre l'hôte (MGH) est de penser à la citation de Friedrich Nietzsche : « ce qui ne tue pas rend plus fort », mais à l'envers.

Avec la MGH, ce qui sauve quelqu'un – une greffe de moelle osseuse – le rend au contraire plus faible.

La greffe de moelle osseuse est couramment utilisée dans le traitement de la leucémie, pour reconstituer la réserve de sang et créer un nouveau système immunitaire capable de s'attaquer au cancer. La MGH survient quand ce nouveau système immunitaire se retourne contre l'organisme hôte et commence à attaquer ses organes.

« Le nouveau système immunitaire est le greffon », explique le Dr Kirk Schultz, directeur de la recherche sur le sang et le cancer chez les enfants à l'Hôpital pour enfants de la Colombie-Britannique et au Family Research Institute. « Parfois, il réagit à tout l'organisme, comme s'il disait "ce n'est pas moi!" Il rejette l'organisme et provoque une maladie multisystémique. »

La MGH est un nouveau mal, le sous-produit cruel d'une intervention qui sauve des vies et qui n'a commencé à être utilisée couramment en clinique qu'après des années de recherche récompensée par un prix Nobel dans les années 1960 et 1970 par le Dr E. Donnall Thomas, des états-Unis. Avant les avancées rendues possibles par lui, la greffe de moelle osseuse était dans une grande mesure réservée aux jumeaux identiques.

Il existe deux types de MGH : une forme d'installation précoce, dite aiguë, et une forme chronique. La science médicale a assez bien réussi à maîtriser la forme aiguë, qui peut normalement être vaincue dans les trois mois suivant la greffe de moelle osseuse. Avec la forme chronique, par contre, une personne survit souvent à son cancer, mais seulement au prix de complications potentiellement mortelles liées à la MGH.

« C'est comme pour la maladie auto-immune appelée sclérodermie où le système immunitaire d'une personne se met à attaquer diverses parties de son organisme », dit le Dr Schultz. « Cela peut durer des années et des années et handicaper quelqu'un au point de ne pas être en mesure de mener une vie normale, même après avoir vaincu le cancer. »

Le Dr Schultz estime qu'environ 900 greffes de moelle osseuse allogéniques (c'est-à-dire que la moelle greffée est celle d'un ami, d'un parent ou d'un étranger) sont pratiquées au Canada chaque année. Chez les adultes, les probabilités de MGH chronique sont d'environ 50 %. « Chez les enfants, elles sont un peu moins grandes », dit le Dr Schultz. « Nous réussissons en général à rendre au moins la moitié des enfants tolérants avec le temps. Par contre, nombre d'adultes doivent prendre des immunosuppresseurs le reste de leurs jours. »

Clinicien-chercheur qui passe environ 70 % de son temps en laboratoire et 30 % auprès de ses patients, le Dr Schultz accorde une grande attention aux biomarqueurs sanguins de la MGH.

« Il est à la mode de parler de "biomarqueur", mais en réalité il pourrait s'agir d'à peu près n'importe quel type de test médical (p. ex. un test d'urine ou de salive) qui indique au médecin ce qui se passe. Nous avons choisi le sang parce que les composants du système immunitaire circulent dans le sang et qu'ils sont facilement accessibles. »

Alors que la forme aiguë de la MGH apparaît de façon relativement rapide et spectaculaire, et qu'elle est plus facile à diagnostiquer, la forme chronique s'installe à la faveur de changements insidieux qu'il est facile de ne pas voir. Il serait utile que les médecins trouvent des biomarqueurs avec une simple analyse sanguine pour diagnostiquer la maladie plus tôt et amorcer des traitements plus rapidement, selon le Dr Schultz.

« C'est l'un des buts de notre travail. Nous pensons aussi que les biomarqueurs nous permettront de classifier la forme chronique de la MGH. Nous croyons que de multiples facteurs ou éléments entrent en jeu. Quand nous connaîtrons mieux les biomarqueurs, nous pourrons peut-être dire : "Voilà ce qui se passe essentiellement, et la cause est plus le facteur A que le facteur B". »

Les biomarqueurs pourraient aussi aider les médecins à savoir quand les traitements fonctionnent et quand ils ne fonctionnent pas. « Si nous pouvions faire passer un test qui nous permettrait de savoir si les marqueurs sanguins ont changé (ce qui indiquerait que le patient répond au traitement), nous saurions que nous devons poursuivre sur cette voie. Ce serait incroyablement utile pour traiter une maladie qui s'installe lentement et disparaît aussi lentement. »

L'étude

Le Dr Schultz dirige une étude de cinq ans, financée par les IRSC, pour tâcher de trouver des biomarqueurs dans le sang qui permettront de mieux comprendre, diagnostiquer et traiter la MGH.

« Nous avons cinq biomarqueurs dont nous avons fait état dans la littérature scientifique. L'un d'eux est un marqueur de lymphocytes B que nous appelons lymphocytes B exprimant fortement RLR9. Nous savons qu'un des traitements efficaces contre la MGH chronique est un anticorps qui attaque ces cellules, et il fonctionne environ la moitié du temps. »

L'équipe du Dr Schultz prélève actuellement des échantillons chez 500 à 600 participants dans deux études réalisées avec le Groupe canadien en transplantation de moelle osseuse, un organisme bénévole national qui promeut l'excellence dans les soins aux patients et la recherche, et une étude basée à Seattle.

« Il faudra deux ou trois ans. Ce n'est pas rapide, ce qui est un des aspects frustrants de la recherche. Le financement nous permet de vraiment commencer à considérer des populations plus vastes, d'adultes en particulier, pour essayer de valider certains de ces marqueurs. »

Le travail, espère-t-il, aidera à faire en sorte que les personnes qui ont vaincu la leucémie n'aient pas à vivre avec une maladie pénible le reste de leur vie.

« En réalité, nous souhaitons inverser la situation », dit le Dr Schultz. « Nous espérons en venir à identifier les groupes à risque afin de pouvoir intervenir avant l'apparition de la MGH pour réduire leurs risques. C'est notre rêve le plus cher. »

« Des biomarqueurs peuvent nous aider à comprendre les mécanismes qui sous-tendent la maladie. Nous comprenons certains des mécanismes de base, mais nous ne saisissons pas très bien tout ce qui se passe. Si nous parvenons à comprendre les mécanismes sous-jacents, nous pourrons concevoir de meilleurs traitements. »