Prix « Cerveau en tête » - Lauréats de 2009

Oliver Ayling and Thomas Harrison

Lauréat

Oliver Ayling
MSc. Neurosciences, Université de la Colombie Britannique
and
Thomas Harrison
Ph.D., Neuroscience, Université de la Colombie Britannique

Notice biographique – Oliver Ayling

Depuis septembre 2008, je suis inscrit au programme de maîtrise en neurosciences de l'Université de la Colombie‑Britannique, dans le cadre duquel j'étudie la récupération des fonctions sensorielles et motrices dans des modèles souris d'accident vasculaire cérébral. Je me considère très privilégié de faire des études supérieures en neurosciences, car chaque jour où je viens travailler au laboratoire, j'essaie de comprendre comment fonctionne le cerveau. L'un des aspects les plus passionnants et les plus valorisants de mon travail est que celui‑ci pourrait un jour contribuer à la compréhension des mécanismes de récupération entrant en jeu après un accident vasculaire cérébral.

En 2008, j'ai terminé mon baccalauréat en psychologie à l'Université de Victoria. Pendant mes études de premier cycle, j'ai participé bénévolement à plusieurs projets de recherche, et l'expérience qui m'a le plus enthousiasmé à l'égard de la recherche est un projet dans le domaine de la cognition visuelle sur lequel j'ai travaillé sous la direction du Dr Jim Tanaka. Étant originaire de Vancouver, je suis rentré dans ma ville natale après mes études de premier cycle et j'ai commencé à travailler bénévolement dans le laboratoire du Dr Tim Murphy avant de m'inscrire au programme de maîtrise. Durant cette période, j'ai reçu deux bourses de stagiaire de recherche pendant l'été : l'une du Réseau canadien contre les accidents vasculaires et l'autre du programme de formation des IRSC en sciences neurobiologiques et comportementales en partenariat avec le département des neurosciences de l'UBC.

Notice biographique – Thomas Harrison

Malgré le caractère irréversible des lésions physiques provoquées par l'accident vasculaire cérébral, le cerveau possède une capacité de récupération fonctionnelle spontanée impressionnante. Ainsi, les neurones dont les cibles postsynaptiques ont été détruites peuvent étendre leur axone vers des régions du cortex plus éloignées afin de maintenir la communication. Ces mécanismes permettent au cerveau de s'adapter après un accident vasculaire cérébral, les neurones intacts assumant les fonctions qui étaient auparavant celles des cellules endommagées par un tel accident.

Dans le cadre de mes études doctorales dans le laboratoire du Dr Tim Murphy à l'Université de la Colombie‑Britannique, je vais tenter de définir de manière plus précise les changements qui se produisent dans les circuits neuronaux après un accident vasculaire cérébral, l'objectif ultime étant d'améliorer les perspectives de réadaptation des patients victimes d'un tel accident. Ces recherches s'appuient principalement sur la méthode informatisée de cartographie du cortex moteur décrite dans la publication pour laquelle Oliver Ayling et moi avons reçu le prix Cerveau en tête. Grâce à l'appui généreux des IRCS dont bénéficie le Dr Murphy, je dispose de toutes les ressources nécessaires pour effectuer mes travaux et je suis heureux de dire que je ne suis limité que par le temps et par mon imagination.

Avant de me joindre à l'équipe du Dr Murphy, durant mes études de premier cycle à l'Université de Victoria, j'ai effectué des recherches sous la direction du Dr Kerry Delaney sur la conception et le prototypage d'un dispositif sans fil de stimulation et d'enregistrement de l'influx nerveux, qui ont fait l'objet d'un mémoire de spécialisation.

Article

Automated light based mapping of motor cortex by photoactivation of channelrhodopsin 2 transgenic mice. Oliver GS Ayling, Thomas C Harrison, Jamie D Boyd, Alexander Goroshkov, and Timothy H Murphy. Nature Methods. 2009 Mar; 6(3):219 24.

Importance de l’article

Le présent article décrit la nouvelle méthode que nous avons mise au point, qui permet de cartographier les représentations motrices dans le cerveau en utilisant la photoactivation plutôt que l'implantation d'électrodes chez la souris. Cette méthode fait appel à des souris transgéniques chez lesquelles est exprimé un canal ionique sensible à la lumière nommé channelrhodopsin‑2, qui permet l'excitation du cortex par photoactivation. Cette nouvelle méthode permettra d'étudier, sur une longue période, les systèmes moteurs et leur transformation en réponse à l'apprentissage ou à une lésion. Si l'on veut pouvoir améliorer les traitements offerts aux patients, il est important de comprendre comment s'effectue la récupération fonctionnelle et par quels mécanismes le cerveau se réorganise après avoir subi un déficit neurologique, par exemple après un accident vasculaire cérébral. L'un des déficits les plus courants après un accident vasculaire cérébral est l'altération des systèmes sensoriels et moteurs occasionnant chez les personnes atteintes des difficultés dans l'accomplissement des tâches courantes indispensables pour leur autonomie fonctionnelle au quotidien. Selon la méthode classique, pour étudier la plasticité du cortex moteur à la suite d'un déficit, on dresse la cartographie du cortex en y implantant des électrodes qui endommagent les neurones; de plus, il s'agit d'une technique extrêmement laborieuse. En outre, comme la méthode faisant appel aux électrodes est de nature effractive, il est difficile de cartographier le même cerveau pendant une longue période. La méthode de cartographie par photoactivation permet d'obtenir une cartographie du cerveau en l'espace de quelques minutes et de produire des images, semaine après semaine, à travers un hublot crânien fixe. Nous espérons que la cartographie par photoactivation sera utilisée pour étudier les altérations du cortex moteur dans des modèles murins de certaines pathologies conduisant à des déficits moteurs, par exemple les modèles d'accident vasculaire cérébral ou de maladie de Parkinson ou de Huntington.


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Nicholas Carleton

Lauréat

Nicholas Carleton
Ph.D., Psychologie, Université de Regina

Notice biographique

Je suis titulaire d'un baccalauréat ès arts en administration, d'un baccalauréat ès arts avec spécialisation en psychologie et d'une maîtrise ès arts en psychologie de l'Université de Regina. Mon mémoire de spécialisation portait sur les effets psychologiques et comportementaux des attaques terroristes du 11 septembre sur des personnes ayant été témoins des événements à distance. Par la suite, dans le cadre de mon mémoire de maîtrise, je me suis intéressé aux aspects biophysiologiques de la douleur chronique et j'ai démontré la correspondance entre les biais attentionnels liés à la douleur et les voies nerveuses responsables de la peur.

Les travaux que j'effectue actuellement dans le cadre de mon doctorat en psychologie sous la direction du Dr Asmundson portent sur la douleur chronique et le syndrome de stress post‑traumatique. Par ailleurs, à titre d'assistant de recherche à l'Anxiety and Illness Behaviours Laboratory, je participe activement à plusieurs études portant sur la douleur, l'anxiété et les traumatismes et à des essais pilotes dans ce domaine. En ce qui concerne la recherche, je m'intéresse en particulier aux modèles cognitivo‑comportementaux et aux traitements de l'anxiété, de la douleur chronique, de la peur et du syndrome de stress post‑traumatique. J'ai reçu une bourse d'études supérieures du Canada des IRSC pour effectuer des recherches sur les corrélats biologiques et psychologiques du traumatisme et de la douleur.

Je suis actuellement en train de terminer ma résidence prédoctorale au Calgary Consortium in Clinical Psychology. À l'automne, j'occuperai un poste de professeur à l'Université de Regina.

Article

Carleton, R. N., & Asmundson, G. J. G. (2009). The multidimensionality of fear of pain: Construct independence for the Fear of Pain Questionnaire-Short Form and the Pain Anxiety Symptoms Scale-20. The Journal of Pain, 10, 29-37.

Importance de l’article

Au Canada, au moins 10 % de la population souffre de douleurs chroniques quotidiennes, ce qui engendre un coût annuel de l'ordre de plusieurs centaines de millions de dollars. Selon les modèles actuels de la douleur chronique, la crainte et l'anxiété sont des diathèses de l'apparition et de la persistance de la douleur. Dans les recherches antérieures sur les troubles anxieux, on distinguait la peur, un état émotif axé sur le présent et associé à une menace imminente, et l'anxiété, un état émotif axé sur le futur, associé à des menaces anticipées, même en l'absence d'un stimulus objectif. Par opposition, dans la recherche sur la douleur, on parle de peur de la douleur pour décrire collectivement l'anxiété et la peur associées à la douleur. De surcroît, de l'avis de certains chercheurs, l'anxiété associée à la douleur pourrait être une manifestation de la sensibilité à l'anxiété (SA), qui est la tendance à redouter les sensations d'anxiété en pensant qu'elles pourraient avoir des conséquences nocives. D'après des travaux récents, la peur associée à la douleur, l'anxiété associée à la douleur et la SA sont des constructs apparentés, mais distincts. De même, cette distinction pourrait être déterminante pour approfondir les modèles visant à expliquer la douleur chronique. Par exemple, l'anxiété associée à la douleur peut, avec le temps, devenir une réponse surapprise et exacerber les comportements d'évitement inutiles et l'incapacité. En ce qui concerne la question de savoir si l'anxiété associée à la douleur serait une manifestation de la SA, les résultats ne sont pas concluants; dans le cas de l'anxiété associée à la douleur, contrairement à celui de la SA, l'interprétation catastrophique n'est pas nécessaire pour que la sensation de douleur soit nuisible. Le fait que la peur associée à la douleur, l'anxiété associée à la douleur et la SA soient des constructs distincts pourrait justifier qu'ils soient étudiés de manière indépendante afin d'éclairer la théorie et la pratique des équipes multidisciplinaires dont les travaux visent à traiter la douleur chronique (p. ex. en psychologie, en médecine et en dentisterie). Une telle approche devrait contribuer à élaborer des traitements plus efficaces pour les personnes souffrant de douleurs chroniques. Ces résultats de recherche devraient toucher un nombre important de lecteurs puisqu'ils ont été publiés dans The Journal of Pain, une revue avec comité de lecture de premier plan (facteur d'impact : 3,58).


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Viviane Labrie

Lauréat

Viviane Labrie
Ph.D., Université de Toronto

Notice biographique

Je travaille en ce moment au Krembil Family Epigenetics Laboratory du Centre for Addiction and Mental Health à Toronto à titre de boursière postdoctorale, sous la direction du Dr Art Petronis. Dans ce laboratoire, les recherches portent sur les mécanismes épigénétiques des maladies. On utilise la technique des microréseaux pour déterminer les variations de la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome. On a également recours à des techniques de cartographie fine, par exemple le séquençage après traitement au bisulfite de sodium, pour confirmer les modifications épigénétiques observées à des loci spécifiques. Les études à grande échelle réalisées dans ce laboratoire nous permettent de mieux comprendre le rôle de l'épigénome dans la pathophysiologie des maladies et dans la réponse aux traitements.

J'ai effectué mes études supérieures dans le laboratoire du Dr John Roder, où j'ai acquis une expertise en génétique, en biologie moléculaire, en pharmacologie et en neurosciences comportementales. Dans le cadre de mes travaux de doctorat, je me suis intéressée à la théorie glutamatergique de la schizophrénie dans le but d'identifier les gènes pouvant jouer un rôle dans la pathophysiologie de cette affection et les cibles thérapeutiques de nature à améliorer le traitement de ses symptômes. J'ai notamment examiné, dans des modèles animaux, si des perturbations de la synthèse ou de la dégradation de la D‑sérine pouvaient contribuer à engendrer une perte d'activité des récepteurs NMDA qui pourrait expliquer certains endophénotypes dans cette pathologie. Dans mes travaux, j'ai eu recours à des techniques d'ingénierie génétique et à la pharmacologie pour élaborer de nouveaux modèles murins permettant de vérifier les effets de la modification de la disponibilité de la D‑sérine et l'activation par les sites de liaison de la glycine des récepteurs NMDA. Ces travaux ont fait l'objet de plusieurs publications dans des revues bénéficiant d'un lectorat très diversifié, y compris Human Molecular Genetics et Neuropsychopharmacology.

À ce jour, j'ai publié 11 articles, dont six sont des articles de recherche dont je suis le premier auteur et qui ont été acceptés dans des revues dont la réputation est solidement établie. L'article dans lequel je rends compte de mes recherches sur les effets de l'augmentation de la concentration de D‑sérine sur l'extinction a été retenu pour figurer en page couverture de la revue Learning and Memory (février 2009). Par ailleurs, j'ai rédigé un article de synthèse qui a été publié en 2009 dans une revue à facteur d'impact élevé (Neuroscience Behavioral Review). J'ai également rédigé deux chapitres de livre, dont un sur la possibilité d'utiliser les inhibiteurs des HDAC comme approche thérapeutique dans les troubles cognitifs.

Mes travaux de recherche m'ont valu de nombreux prix, dont des bourses de recherche des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et du Samuel Lunenfeld Research Institute (SLRI) et des bourses de recherche au doctorat du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG). On m'a également décerné le prix Siminovitch‑Salter pour mon apport remarquable à la recherche durant mes études supérieures.

J'ai présenté les résultats de mes travaux lors de 30 rencontres scientifiques aux niveaux local, national et international. J'ai obtenu de nombreuses bourses de voyage pour me rendre à des congrès, tels ceux de la Society for Neuroscience et de la Molecular and Cellular Cognition Society. Lors du congrès de l'International Behavioural and Neural Genetics Society à Vancouver (Colombie‑Britannique) en 2006, j'ai reçu un prix pour jeune chercheuse exceptionnelle. De plus, j'adore enseigner; j'ai participé bénévolement pendant plusieurs années au programme Sci High du SLRI, qui vise à familiariser les jeunes élèves avec les sciences, je suis assistante d'enseignement en histologie et en histopathologie à l'Université de Toronto depuis sept ans, et j'ai formé plusieurs étudiants dans le cadre de mes travaux de recherche en laboratoire.

À plus long terme, je compte mettre sur pied mon propre groupe de recherche, dont les activités porteront sur l'étude des mécanismes moléculaires qui sous‑tendent la pathophysiologie et le traitement des troubles psychiatriques. D'une manière générale, mon objectif scientifique est de contribuer à la découverte de traitements psychotropes par une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires à l'origine des maladies psychiatriques.

Article

Viviane Labrie, Ryutaro Fukumura, Anjali Rastogi, Laura J. Fick, Wei Wang, Paul C. Boutros, James L. kennedy, Mawahib O. Semeralul, Frankie H. Lee, Glen B. Baker, Denise D. Belsham, Steven W. Barger, Yoichi Gondo, Albert H.C. Wong and John C. Roder. Serine racemase is associated with schizophrenia susceptibility in humans and in a mouse model. Human Molecular Genetics, 2009, Vol. 18, No. 17.

Importance de l’article

Dans la présente étude, nous démontrons que l'enzyme responsable de la synthèse de la D‑sérine, la sérine racémase, joue un rôle dans la pathophysiologie de la schizophrénie. Cette constatation a d'importantes conséquences sur la mise au point de nouvelles interventions thérapeutiques. Une anomalie fonctionnelle de la sérine racémase a été mise en cause dans plusieurs maladies dégénératives, et les résultats obtenus avec notre modèle animal justifient des études plus approfondies de nombreuses maladies psychiatriques complexes. Le lectorat cible diversifié de la revue Human Molecular Genetics s'intéresse aux études effectuées tant chez l'humain que chez l'animal. Celle‑ci fait partie des revues de premier plan en ce qui concerne l'étude des mécanismes moléculaires jouant un rôle dans les maladies humaines. La publication sur une plate‑forme visant un public aussi large est une reconnaissance de l'importance clinique de nos travaux.


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Grant Gordon

Lauréat

Grant Gordon
Ph.D., Université de la Colombie Britannique

Notice biographique

J'ai commencé ma formation en recherche médicale à titre d'étudiant d'été dans le laboratoire du Dr Brian MacIntosh grâce à deux bourses de stagiaire de recherche du CRSNG que j'ai obtenues durant deux années consécutives, en 1999 et en 2000. C'est là que j'ai effectué mes premières expérimentations en physiologie sur les oreillettes chez le rat, qui consistaient à mesurer la contraction des oreillettes et le degré de phosphorylation des protéines contractiles. En septembre 2001, j'ai commencé mes études supérieures en neurosciences. J'ai eu l'occasion unique de participer à la mise sur pied d'un laboratoire à partir de rien avec le Dr Jaideep Bains, qui venait d'être nommé professeur. Avant même de commencer nos expériences, nous avons consacré plusieurs mois au montage de l'appareillage d'électrophysiologie. J'ai beaucoup appris au sujet de l'équipement et de la méthodologie. Dans le laboratoire du Dr Bains, nos travaux ont porté sur l'étude des neurones qui assurent la coordination de la réponse d'un organisme au stress, et plus particulièrement sur la description des mécanismes par lesquels les molécules libérées lorsque survient un stimulus stressant laissent une empreinte durable sur les modalités de fonctionnement des circuits « liés au stress » . Dans ce contexte, nous avons réalisé des expériences qui nous ont permis de comprendre les règles fondamentales régissant la communication intercellulaire dans l'hypothalamus et de déterminer quelle machinerie moléculaire contribuait aux changements de la fonction synaptique. Pour ce faire, nous avons utilisé des préparations in vitro de coupes du cerveau dans la région de l'hypothalamus. Comme les coupes préservent l'architecture du cerveau, elles se prêtent idéalement à la réalisation d'enregistrements électrophysiologiques visant à mesurer la force synaptique et l'excitabilité de la membrane à l'intérieur d'un système pratiquement intact. Cette approche nous a permis de faire plusieurs découvertes importantes, notamment trois nouvelles formes de plasticité synaptique, dont l'une exigeait une interaction inattendue entre les neurones et des « cellules de soutien » appelées les astrocytes, qui ont fait l'objet d'une publication dans Nature Neuroscience. Nous avons notamment constaté que les astrocytes répondaient à un neuromodulateur, la noradrénaline (une molécule jouant un rôle déterminant dans la réponse à un stress dans l'hypothalamus), en libérant un gliotransmetteur, l'ATP, lequel exerçait par la suite une action sur les neurones pour accroître la force synaptique. Les coupes du cerveau pouvant être facilement couplées à un système d'imagerie par fluorescence des cellules vivantes, ce qui permet de visualiser les différents types de cellule et d'étudier leur morphologie et les processus dynamiques tels que la signalisation calcique, le potentiel de membrane, le pH, le métabolisme et d'autres paramètres, je souhaitais acquérir une expertise en matière de techniques d'imagerie. La microscopie par fluorescence biphotonique, en particulier, est en train de révolutionner la manière de faire de la recherche en neurosciences, car elle permet de visualiser en temps réel les processus physiologiques au niveau du réseau, de la cellule et des éléments subcellulaires à l'intérieur des tissus intacts. Le rayon laser spécial utilisé dans cette technique permet également d' « activer » ou de « désactiver » des cellules données sans avoir d'effet sur les autres cellules grâce à un procédé appelé « libération » , une technique très efficace et d'une grande utilité pour tester la causalité des hypothèses. En raison de ces caractéristiques, vers la fin de mes études doctorales, j'ai présenté une demande d'admission, qui a été acceptée, à un cours d'imagerie avancée portant sur les méthodes de microscopie biphotonique dispensé par le prestigieux Cold Spring Harbor Laboratory pendant trois semaines intensives. Des instructeurs aux conférenciers, on retrouvait certains des plus éminents spécialistes du monde en neurosciences. Cette expérience pratique d'une valeur inestimable m'a permis d'obtenir ensuite un poste de stagiaire postdoctoral à l'Université de la Colombie‑Britannique dans le laboratoire du Dr Brian MacVicar, dont les principaux champs d'intérêt sont l'électrophysiologie et la microscopie biphotonique. Ce poste correspondait parfaitement à mes compétences et à mes réalisations antérieures en matière de recherche, car le Dr MacVicar s'intéressait également beaucoup aux interactions neurone‑astrocyte dans l'hippocampe et le cortex, mais plutôt sous l'angle des mécanismes par lesquels elles régulent le débit sanguin cérébral. À mon arrivée au laboratoire, j'ai commencé à intégrer bon nombre des techniques d'imagerie susmentionnées à mon répertoire expérimental. Ces travaux, effectués en collaboration avec le Dr Graham Ellis‑Davies, nous ont permis de découvrir un mécanisme totalement nouveau par lequel les astrocytes régulent le diamètre des artérioles cérébrales, lequel a récemment fait l'objet d'un article dans la revue Nature. Nous avons observé que l'activité métabolique dans les tissus cérébraux est un facteur critique qui détermine le type d'influence qu'exercent les astrocytes sur le diamètre des vaisseaux sanguins du cerveau. En termes concrets, la concentration d'oxygène dans le cerveau peut provoquer un changement de l'état métabolique du tissu (c'est‑à‑dire déplacer l'équilibre entre l'augmentation et la diminution de la glycolyse dans les astrocytes) et amener les astrocytes à entraîner des changements opposés sur le diamètre des vaisseaux. Lorsque la teneur en oxygène est élevée, ce qui est le cas lorsque le cerveau est inactif, l'activation des astrocytes entraîne une vasoconstriction qui a pour effet de réduire le flux sanguin. Lorsque la teneur en oxygène est faible, comme lors d'une activité intense des neurones dans le cerveau, les astrocytes produisent une vasodilatation des artérioles. Dans un sens, les astrocytes sont sensibles au niveau d'activité et aux besoins métaboliques du cerveau et modifient en conséquence le débit sanguin cérébral afin de faire en sorte que les neurones reçoivent par la circulation sanguine l'apport de nouveaux substrats énergétiques dont ils ont besoin. Par la suite, nous avons commencé une collaboration avec mon ancien supérieur, le Dr Bains et, toujours avec le Dr Ellis‑Davies, nous nous sommes à nouveau tournés vers l'hypothalamus pour explorer plus avant les interactions neurone‑astrocyte dans cette région. Dans le cadre de ces travaux de recherche, nous avons établi de manière probante que les astrocytes communiquent bel et bien directement avec les neurones pour agir sur la force synaptique de manière ATP‑dépendante. Nous avons fait cette démonstration en utilisant de manière combinée les techniques d'électrophysiologie et d'imagerie biphotonique, cette dernière ayant permis de libérer l'IP3 intracellulaire à l'intérieur du volume d'astrocytes individuels et de démontrer de manière irréfutable que la signalisation par la voie IP3 peut, dans ce cas, déclencher une communication intercellulaire croisée. La revue Neuron a récemment accepté le manuscrit faisant état de ces travaux.

Article

Brain metabolism dictates the polarity of astrocyte control of arterioles, Gordon, G.R., Choi, H.B., Rungta, R.L. Ellis-Davies, G.C.R. and MacVicar, B.A., Nature, 456(7223):745-749, 2008.

Importance de l’article

Nous avons fait une découverte fondamentale au sujet de la régulation du débit sanguin cérébral (DSC) par les astrocytes. Le manuscrit décrivant celle‑ci a récemment fait l'objet d'un article publié dans Nature, la revue scientifique la plus prestigieuse. Nous avons observé que la teneur en oxygène du cerveau détermine le type de réponse vasculaire déclenchée par les signaux calciques émis par les astrocytes. Lorsque la concentration en oxygène est élevée, l'activation astrocytaire engendre une vasoconstriction des artérioles situées à proximité, ce qui réduit le DSC. Lorsque la concentration en oxygène est faible, ce qui se produit lors d'une activité cérébrale intense ou, peut‑être, dans des conditions pathologiques où l'alimentation en oxygène est déficiente, les astrocytes produisent une vasodilatation vasculaire, ce qui a pour effet d'accroître le DSC. S'il a déjà été constaté que le taux d'oxygène peut être sujet à des variations dynamiques dans le cerveau, le fait que cet élément lui‑même soit une variable jouant un rôle important dans la régulation du type d'influence pouvant être exercé par les astrocytes sur le diamètre des vaisseaux constitue une grande surprise. Cette découverte a d'importantes conséquences sur le traitement des anomalies de la régulation du débit sanguin cérébral observées dans certains types de démence et après un accident vasculaire cérébral. Nos observations jettent également un éclairage nouveau sur les mécanismes par lesquels le cerveau peut, de manière autonome, réguler son approvisionnement en sang, un aspect qui revêt une grande importance pour l'interprétation des données obtenues par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, une technique très utilisée chez l'humain pour évaluer les fonctions cérébrales dans des états tant normaux que pathologiques. Finalement, ces données permettent de répondre à une interrogation mentionnée dans la littérature, car on avait observé que les astrocytes pouvaient induire tant une vasoconstriction qu'une vasodilatation, mais on ignorait quels mécanismes étaient à l'origine de cette variabilité. Nos résultats démontrent que le taux d'oxygène et l'état métabolique des tissus cérébraux déterminent l'effet de l'activation astrocytaire sur le DSC.


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Brent Kuzmiski

Lauréat

Brent Kuzmiski
Ph.D., Université de Calgary

Notice biographique

Après avoir terminé mes études de premier cycle en sciences de la vie à l'Université Queen's en 1998, je suis parti à l'Université de Calgary, où j'ai travaillé dans le laboratoire du Dr Brian MacVicar jusqu'à l'obtention de mon doctorat en 2004. Durant mes études doctorales, je me suis intéressé aux mécanismes par lesquels les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine modulent l'excitabilité des neurones hippocampiques et contribuent à la survenue d'une crise épileptique. Je travaille actuellement à titre de boursier postdoctoral dans les laboratoires du Dr Jaideep Bains et du Dr Quentin Pittman. Mes travaux de recherche actuels visent à comprendre comment des perturbations de l'homéostasie amènent des changements durables dans la circuiterie neuronale de l'hypothalamus. J'ai découvert que diverses formes de plasticité synaptique contribuent à faire en sorte qu'une réponse efficace à une perturbation mettant la vie en danger, par exemple une perte de sang importante, soit suivie d'un retour immédiat de ces circuits neuronaux à leur état avant cette perturbation. Ces travaux mettent en évidence des règles de plasticité synaptique qui nous aident à comprendre comment s'effectue in vivo le retour aux valeurs de consigne homéostatiques et démontrent que la plasticité synaptique est essentielle pour assurer la stabilité d'un système nerveux bombardé en permanence par des signaux provenant du monde extérieur.

Article

Kuzmiski et al. Metaplasticity of hypothalamic synapses following in vivo challenge, Neuron 62, 839-849.

Importance de l’article

L'homéostasie, c'est‑à‑dire le mécanisme par lequel l'organisme régule et maintient son équilibre interne, est nécessaire pour la survie. On ne sait pas exactement par quels moyens précis le cerveau s'acquitte de ce délicat exercice d'équilibrisme. L'étude des circuits neuronaux qui régulent le volume de liquide nous a permis de démontrer que diverses formes de plasticité synaptique concourent à faire en sorte qu'une réponse efficace à une perturbation mettant la vie en danger soit suivie d'un retour immédiat de ces circuits neuronaux à leur état avant cette perturbation.


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Brent Kuzmiski

Lauréat

Kelsey Collimore
Ph.D., psychologie clinique, Université de Regina

Notice biographique

Kelsey Collimore est étudiante au doctorat en psychologie clinique à l'Université de Regina et stagiaire au sein du Traumatic Stress Group. Elle a obtenu un baccalauréat ès sciences avec spécialisation en sciences de la santé de l'Université McMaster en 2004 et une maîtrise en psychologie clinique de l'Université de Regina en 2007. Kelsey a travaillé comme assistante de recherche au Rotman Research Institute du Baycrest Centre for Geriatric Care en 2004‑2005 et, depuis 2005, est assistante de recherche au sein de l'Anxiety and Illness Behaviours Laboratory de l'Université de Regina. Elle a publié neuf articles (dont deux à titre de premier auteur) et cinq chapitres de livre (au sujet des troubles anxieux, de l'anxiété à l'égard de la santé et de la peur de la douleur) et a fait plusieurs présentations tant orales que par affiches dans des congrès universitaires. Kelsey a reçu une bourse de maîtrise du Programme de bourses d'études supérieures du Canada des IRSC (2006‑2007) et une bourse de recherche au doctorat des IRSC. En 2009, l'Anxiety Disorders Association of America lui a octroyé une bourse de voyage pour perfectionnement professionnel. Ses intérêts concernant tant le volet clinique que la recherche incluent l'anxiété et les troubles connexes, la comorbidité des troubles anxieux et les thérapies cognitivo‑comportementales des troubles anxieux. À l'automne, Kelsey commencera sa résidence prédoctorale au Centre de toxicomanie et de santé mentale à Toronto (Ontario).

Article

Collimore, K. C., Asmundson, G. J. G., Taylor, S., & Jang, K. L. (2009). Socially related fears following exposure to trauma: Environmental and genetic influences. Journal of Anxiety Disorders, 23, 240-246.

Importance de l’article

Le lien entre les événements traumatiques et la psychopathologie a fait l'objet de nombreuses études empiriques (p. ex. O'Donnell, Creamer et Pattison, 2004, O'Donnell, Bryant, Creamer et Carty, 2007); toutefois, l'hétérogénéité des réponses à de tels événements continue à stimuler la réalisation de percées de la recherche dans ce domaine. Si l'exposition à un événement traumatique est nécessaire pour qu'apparaisse le trouble de stress post‑traumatique [celle‑ci fait d'ailleurs partie des critères énumérés dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (American Psychiatric Association, 2000)], il a également été démontré que de telles expériences augmentent le risque de survenue de nombreux autres troubles affectifs (Kessler, Davis et Kendler, 1997), y compris le trouble d'anxiété sociale (TAS; Zayfert, DeViva et Hofmann, 2005). Si un nombre croissant d'études semble indiquer une cooccurrence fréquente des peurs d'ordre social et des symptômes du stress post‑traumatique, rares sont les études qui se sont penchées sur les mécanismes expliquant ce phénomène. Les résultats de la présente étude ont des répercussions cliniques concernant la cooccurrence des symptômes des peurs d'ordre social et du TSPT. Ils laissent croire que le type d'expérience traumatique en cause (qu'elle soit de nature violente ou non) n'a pas d'incidence sur les peurs d'ordre social, mais que les personnes présentant des symptômes prononcés de TSPT pourraient être plus susceptibles d'être aux prises avec des peurs d'ordre social. Par conséquent, chez les personnes atteintes du TSPT, il pourrait être particulièrement important de vérifier si elles ne présentent pas également des peurs d'ordre social à des degrés assez marqués. Les recherches futures pourraient permettre de préciser notre compréhension de ces troubles concomitants et, en fin de compte, d'améliorer le traitement des personnes présentant des symptômes cooccurrents du TAS et du TSPT.


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Jason Gallivan

Lauréat

Jason Gallivan
Ph.D., Université de Western Ontario

Notice biographique

J'ai obtenu un baccalauréat ès sciences (B.Sc.) avec spécialisation en biologie de l'Université Western Ontario (UWO). Durant mes études de premier cycle, j'ai travaillé pendant deux ans sous la direction du Dr David Cechetto, qui s'intéressait aux effets des agents anti‑inflammatoires chez des rongeurs utilisés comme modèles de la maladie d'Alzheimer. Dans son laboratoire, j'ai apporté mon aide pour la collecte et l'analyse des données (microscopie, analyses statistiques, électrophorèse sur gel et traitement chirurgical des rats).

J'ai obtenu une maîtrise ès sciences (M.Sc.) et j'effectue actuellement mes études doctorales dans le programme des neurosciences de l'UWO, sous la direction de la Dre Jody Culham. J'utilise l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour étudier l'activation du cerveau dans les régions du cortex pariétal et frontal sollicitées dans les mouvements de la main et du bras. Notre laboratoire réalise des expériences uniques où les sujets peuvent voir directement les objets et effectuer des mouvements réels de la main à l'intérieur du scanner (comme le déplacement de la main et la saisie). Ainsi, nos tâches expérimentales sont très naturelles, comparativement à la pratique standard en neuro-imagerie où les sujets doivent visualiser les objets/images par l'intermédiaire de miroirs (ce qui requiert des opérations de transformation additionnelles dans le cerveau) et ne peuvent faire aucun mouvement du bras ou de la main. Certes, les mouvements des membres à l'intérieur du scanner posent plusieurs difficultés, car ils perturbent le champ magnétique, ce qui cause la présence d'artefacts dans les données. Nos expériences s'effectuent de manière plus naturelle, en faisant appel à certains équipements spéciaux (antenne tête à architecture ouverte, attelles pour les bras, plates‑formes de déplacement) et à certains logiciels (algorithmes de prétraitement) pour régler ces problèmes. Par ailleurs, j'ai récemment acquis une expertise en matière de conception et d'analyse d'expériences de cinématique comportementale consistant à suivre la trajectoire du bras des participants et des patients à l'aide de marqueurs émettant un signal infrarouge pendant les phases de transport, de pointage et de saisie. L'objectif de nos recherches sur la neuro-imagerie et les comportements est de comprendre comment le système sensorimoteur planifie et exécute des actions orientées vers un but et de trouver des explications d'ordre anatomique des déficits comportementaux observés chez les patients présentant des lésions du lobe pariétal.

Article

Jason P. Gallivan, Cristiana Cavina-Pratesi, and Jody C. Culham Is That within Reach? fMRI Reveals That the Human Superior Parieto-Occipital Cortex Encodes Objects Reachable by the Hand. J. Neurosci., Apr 2009; 29: 4381 - 4391

Importance de l’article

Dans cet article, nous démontrons, à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, qu'une région du cerveau sollicitée dans les mouvements de transport, le cortex pariéto‑occipital supérieur (CPOS), encode sélectivement durant la visualisation les objets 3D qui sont à portée de la main par rapport à ceux qui ne le sont pas. Nous déduisons de ces réactions visuelles se déroulant dans le CPOS que le cerveau encode la possibilité d'agir sur un objet (c'est‑à‑dire pour planifier le mouvement de transport). Cette découverte est à rapprocher d'autres études de neuro-imagerie et de neurophysiologie effectuées chez l'humain et le macaque, qui ont également permis d'observer des réponses visuelles dans les aires du cortex pariétal liées à l'action. De plus, des études antérieures réalisées chez des patients présentant une anomalie du lobe pariétal accompagnée d'extinction et de négligence ont mis en évidence des déficits concernant sélectivement l'espace proche; toutefois, 1) ces patients présentent en général des lésions cérébrales importantes, ce qui permet difficilement de déterminer quelles régions du cortex pariétal sont atteintes (cela est particulièrement vrai compte tenu de la grande proximité des aires du cortex pariétal sollicitées dans la phase de transport) et 2) les résultats obtenus chez ces patients s'appuient sur un échantillonnage très réduit (où parfois n = 1), ce qui rend difficile d'étendre les conclusions à l'ensemble de la population exempte de lésion neurologique. La concordance des résultats que nous avons obtenus avec plusieurs sujets et dans le cadre de deux expériences d'imagerie distinctes laisse croire que certains de ces déficits concernant l'espace proche ont des fondements anatomiques. En outre, certains patients présentant des lésions du cortex frontal, qui reçoit une quantité importante de projections des régions du cortex pariétal sollicitées dans la phase de transport, sont incapables d'empêcher les mouvements vers des objets à portée de la main (ce qu'on appelle le syndrome de la main étrangère). Les résultats observés chez ces patients, conjugués à nos propres observations, indiquent que le cortex frontal pourrait inhiber les actions potentielles.


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Ana Mingorance-Le Meur

Lauréat

Ana Mingorance-Le Meur
Ph.D., Université de la Colombie Britannique

Notice biographique

Je me spécialise en neurobiologie cellulaire et, auparavant, je me suis intéressée au développement et à la régénération du cerveau. Le fil directeur commun de mes recherches doctorales, postdoctorales et actuelles est l'étude des mécanismes cellulaires qui permettent ou empêchent la croissance des neurones et leur régénération après une lésion. Mon principal objectif est de trouver des stratégies permettant de favoriser la plasticité neuronale pour le traitement des troubles neurologiques.

Mon aventure a commencé en Espagne, où j'ai obtenu un baccalauréat en biologie de l'Université de La Laguna, puis un Ph.D. en neuroscience de l'Université de Barcelone. Durant mes études supérieures, sous la direction du Dr José Antonio del Río, je me suis intéressée au rôle des cellules gliales dans l'inhibition de la croissance et de la régénération neuronales. Les travaux décrits dans ma thèse ont permis de mieux comprendre comment les protéines associées à la myéline limitent la régénération des connexions corticales. Nous avons également montré que certaines de ces mêmes molécules se retrouvent dans le système nerveux immature, où elles contribuent à réguler le développement du cerveau.

Pour mes recherches postdoctorales, j'ai délaissé les facteurs gliaux qui limitent la croissance neuronale pour m'intéresser plus particulièrement aux changements neuronaux susceptibles d'expliquer pourquoi la plasticité neuronale diminue au fur et à mesure de la maturation du cerveau. Autrement dit, il s'agissait de faire la lumière sur les régulateurs internes de la plasticité neuronale. L'objectif de ce projet était de parvenir à « rajeunir » les neurones et, partant, de renforcer la capacité d'autoréparation du cerveau. Pour mener à bien ce projet, j'ai reçu des bourses de recherche de l'organisation européenne EMBO et de la Michael Smith Foundation for Health Research, un organisme canadien, et j'ai eu le plaisir de travailler avec le Dr Tim O'Connor, mon mentor à l'Université de la Colombie‑Britannique.

Les résultats de ces recherches sont décrits dans l'article publié dans l'EMBO Journal pour lequel nous avons reçu ce prix Cerveau en tête. Nous avons découvert qu'en fait, les neurones ne perdent pas leur capacité plastique ou protrusive au fur et à mesure de la maturation du cerveau, mais qu'ils activent plutôt un mécanisme interne de répression. En inactivant cette répression interne, nous avons pu en fait rétablir la plasticité qu'ils semblaient avoir perdue et donc, dans un certain sens, « rajeunir » ces neurones. Il s'agit là non seulement d'une percée sur le plan conceptuel, mais aussi d'une réalisation importante d'un point de vue translationnel, car, en de nombreux points jalonnant le processus que nous avons décrit, il est possible de stimuler la plasticité neuronale et l'autoréparation du cerveau.

Depuis la fin de mes études postdoctorales, je travaille dans le secteur privé; je cherche de nouvelles cibles moléculaires en vue de mettre au point de nouveaux médicaments et de contribuer ainsi à la mise au point de traitements pour un large éventail de troubles neurologiques.

Article

Mingorance-Le Meur, A. and O’Connor, TP (2009) Neurite consolidation involves constant repression of protrusive activity. EMBO Journal 28(3):248-60 (February 4 2009, issue).

Importance de l’article

Le système nerveux central mature possède une capacité très limitée d'autoréparation après une lésion ou une maladie, ce qui fait en sorte que, souvent, les invalidités sont permanentes. Deux questions clés en neurobiologie sont celles de déterminer pourquoi la plasticité du cerveau est si limitée et comment nous pouvons l'améliorer. De nombreux travaux ont porté sur les mécanismes par lesquels les inhibiteurs externes, présents dans le système nerveux central mature, coopèrent pour limiter la plasticité des neurites; nous avons découvert un mécanisme inattendu par lequel les neurones contrôlent (et, en fait, répriment) leur capacité de bourgeonner comme des cellules autonomes.

La principale réalisation de cette recherche est l'avancée conceptuelle importante qu'elle permet en révélant que la plasticité des neurites est l'objet d'une régulation interne par le neurone et que le potentiel de bourgeonnement des neurones matures n'est pas perdu, mais réprimé. D'un point de vue translationnel, comme le processus que nous avons décrit est jalonné de plusieurs points où la plasticité neuritique peut être stimulée, les médicaments actifs sur cette voie, y compris certains ayant déjà fait les preuves de leur efficacité en matière de neuroprotection, pourraient présenter un intérêt pour le traitement des maladies neurologiques. À mon avis, ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour la recherche sur la régulation de la plasticité neuritique et pour l'exploration de son rôle dans le fonctionnement du cerveau dans des états tant normaux que pathologiques.


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Hong-Shuo Sun

Lauréat

Hong-Shuo Sun
Détenteur d’une bourse de recherche postdoctorale, Université de Toronto

Notice biographique

Hong‑Shuo Sun a obtenu son doctorat en 2004 après avoir effectué des travaux de recherche sur la neuroprotection des canaux KATP dans l'ischémie cérébrale, sous la supervision du Dr Robert J. French, un biophysicien réputé dans le domaine des canaux ioniques à l'Université de Calgary. Dans le cadre de ses études de doctorat, il a obtenu les premières Bourses de recherche au doctorat – Opération AVC (subventionnées par les IRSC, la Fondation des maladies du coeur du Canada, le Réseau canadien contre les accidents cérébrovasculaires, etc.). À l'aide de la souris knock‑out n'exprimant pas le canal Kir6.2 KATP (obtenue dans le cadre d'une collaboration internationale avec les Drs Seino et Miki de Kobe, au Japon), ses études ont permis de confirmer que les canaux Kir6.2 KATP étaient importants pour la neuroprotection, tant pour les neurones de l'hippocampe que pour ceux du néocortex, en cas d'ischémie cérébrale, in vitro et in vivo. Les modulateurs des canaux KATP pourraient se révéler utiles sur le plan clinique en tant qu'agents neuroprotecteurs à l'avenir, dans le cadre d'un traitement d'association pour la prise en charge des AVC.

Les travaux du Dr Sun ont été publiés dans les revues J Neuro‑physiol et Neurosci. Le Dr Sun a également fait des études de médecine (en cardiologie) et possède une maîtrise en sciences pharmacologiques de l'Université de l'Alberta. Depuis les trois dernières années, il est détenteur d'une bourse de recherche postdoctorale et travaille dans deux laboratoires réputés de recherche canadiens sur l'AVC sous la supervision des Drs Michael Tymianski et John F. MacDonald du Toronto Western Hospital Research Institute de l'UHN et du département de physiologie de l'Université de Toronto. L'essentiel de son travail est consacré à l'étude des mécanismes cellulaires et moléculaires des lésions cérébrales ischémiques, et à la thérapeutique in vivo des AVC. Le Dr Sun a également obtenu la quatrième Bourse de recherche postdoctorale – Opération AVC subventionnée par les IRSC, la Fondation des maladies du coeur du Canada, le Réseau canadien contre les accidents cérébrovasculaires entre 2005 et 2007.

Dans le cadre de ses études postdoctorales, le Dr Sun a réalisé des progrès significatifs en démontrant qu'il était un chercheur indépendant très créatif et productif, capable d'élaborer, de formuler, de créer, d'évaluer et de composer ses propres projets et travaux de recherche. Il a mené à bien une série d'expériences et de projets très complexes dans le cadre desquels il a conçu de manière autonome de nouveaux outils biomédicaux, et il a mis au point et optimisé de nouvelles techniques. Il a également noué des liens avec de nombreux collaborateurs de son propre chef et a établi des réseaux nationaux et internationaux avec des chercheurs de tout le Canada, des É.‑.U., du R.‑u. et du Japon. De plus, il fait partie de nombreux comités de formateurs à l'échelle nationale et locale.

Article

Sun HS, Jackson MF, Martin LJ, Jansen K, Teves L, Cui H, Kiyonaka S, Mori Y, Jones M, Forder JP, GoldeTE, Orser BA, MacDonald JF & Tymianski M. Suppression of Hippocampal TRPM7 Protein Prevents Delayed Neuronal Death in Brain Ischemia. Nature Neuroscience. October 2009, 12(10): 1300-1307 (featured in News & Views pp1215).

Importance de l’article

Dans cet article, nous établissons le rôle important que jouent les canaux TRPM7 dans la mort neuronale retardée caractéristique de l'ischémie cérébrale globale et de l'AVC; cette découverte pourrait avoir des applications et s'avérer pertinente pour de nombreux autres troubles neurologiques et neurodégénératifs tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. De plus, nos résultats faciliteront l'élaboration de nouvelles méthodes, notamment génétiques et pharmacologiques, pour atténuer les lésions cérébrales ischémiques dans le cas de bon nombre d'affections neurologiques du SNC. Le gène du canal TRPM7 est exprimé dans un large éventail de tissus et de systèmes, notamment le coeur et les reins. Selon toute vraisemblance, les canaux TRPM7 interviennent dans l'ischémie d'autres tissus, y compris l'ischémie myocardique et l'ischémie rénale et, compte tenu de leur rôle dans la mort neuronale retardée, ils pourraient également être actifs dans d'autres maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Ainsi, nos travaux pourraient avoir d'importantes retombées sur de nombreux domaines d'étude autres que celui de la recherche sur les AVC.

Nous avons choisi de publier nos résultats dans Nature Neuroscience, une revue très réputée présentant un impact élevé, parce qu'elle touche un lectorat diversifié dans le domaine de la recherche médicale ainsi qu'une fraction de lecteurs plus ciblée dans les secteurs des neurosciences, de la santé mentale et du vieillissement. L'AVC est une des premières causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés; on s'attend à ce que sa prévalence triple d'ici 2050, et les invalidités dont souffrent les personnes qui y survivent ont des répercussions socioéconomiques importantes sur notre société et sur les dépenses en soins de santé. Si les traitements cliniques de l'AVC aigu sont rares, on commence cependant à mieux comprendre les mécanismes de l'ischémie. Nous avons tenté de susciter l'intérêt des chercheurs en neurosciences pour la lutte contre l'accident ischémique cérébral et la mise au point de nouvelles stratégies de traitement de l'AVC; nos travaux pourraient également trouver application dans d'autres formes de lésions du SNC, notamment les maladies neurodégénératives, les attaques d'apoplexie hémorragiques et les neurotraumatismes. Le gène des canaux TRPM7 étant exprimé dans un large éventail d'autres systèmes, nos travaux pourraient avoir un impact et exercer une influence non négligeable sur bon nombre de chercheurs travaillant dans d'autres domaines de la recherche médicale.


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Carl Ernst

Lauréat

Carl Ernst
Ph.D., Université McGill

Notice biographique

Mes intérêts en matière de recherche scientifique s'articulent autour de trois grandes questions : 1) Comment la variation génétique influe‑t‑elle sur le phénotype des maladies, en particulier sur le plan psychopathologique? 2) Dans quelle mesure les modulateurs épigénétiques altèrent‑ils l'expression des phénotypes complexes? 3) Est‑il possible d'élaborer de nouvelles stratégies pour étudier la fonction des changements épigénétiques et du bagage génétique en relation avec les affections non monogéniques?

Pour approfondir ces questions, j'ai effectué des recherches portant sur les modifications de l'expression génétique dans le cerveau et sur les mécanismes qui les sous‑tendent, qui m'ont permis d'obtenir une maîtrise ès sciences (M.Sc.) en neurosciences de l'UBC en 2004 et un doctorat (Ph.D.) de l'Université McGill en 2009. J'effectue en ce moment des recherches postdoctorales à l'Université Harvard, dans le cadre desquelles je tente de répondre aux questions de recherche susmentionnées.

Dans le cadre du projet d'étude de l'anatomie génomique et du développement (dgap.harvard.edu), j'effectue la cartographie des points de cassure des translocations chez des sujets atteints d'une maladie psychiatrique présentant une aberration chromosomique, dans l'espoir d'identifier les gènes liés spécifiquement à la maladie et de les étudier ensuite dans des systèmes cellulaires et dans des modèles murins. En vue de mieux comprendre les liens entre gènes et maladie, je suis en train de mettre au point des méthodes d'essai à haut débit pour évaluer l'inactivation par les ARN courts en épingle à cheveux de plusieurs centaines de gènes liés à l'autisme. Enfin, je suis en train de reprogrammer différents types de cellules (pluripotence induite) en vue de produire des neurones. Cette technologie devrait permettre de produire des neurones après avoir isolé des cellules facilement accessibles chez des patients atteints d'une maladie à l'étude. La reprogrammation de ces cellules pourrait permettre l'étude des caractéristiques génétiques et épigénétiques propres à chaque patient dans les neurones.

Article

Alternative Splicing, Methylation State, and Expression Profile of Tropomyosin-Related Kinase B in the Frontal Cortex of Suicide Completers. Carl Ernst, MSc; Vesselina Deleva, MSc; Xiaoming Deng, MD; Adolfo Sequeira, PhD; Amanda Pomarenski, BSc; Tim Klempan, PhD; Neil Ernst, MSc; Remi Quirion, PhD; Alain Gratton, PhD; Moshe Szyf, PhD; Gustavo Turecki, MD, PhD. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(1):22-32.

Importance de l’article

Si la plupart des travaux visant à comprendre les aspects neurobiologiques des états dépressifs et du suicide ont porté principalement sur les processus neuronaux, des études récentes laissent cependant croire que le dysfonctionnement astroglial pourrait jouer un rôle important. Nous avons mesuré, dans le cerveau de personnes souffrant d'une dépression majeure qui sont décédées par suicide, la concentration de TrkB.T, un variant du TrkB, un important récepteur pour les facteurs neurotrophiques dont le gène est exprimé spécifiquement dans les astrocytes.

Dans le cerveau des personnes décédées par suicide, nous avons observé une diminution de la concentration de TrkB.T1 comparativement à celle observée chez les sujets témoins. Pour expliquer nos observations, nous nous sommes intéressés aux mécanismes épigénétiques intervenant dans la régulation de la transcription. Nous avons constaté, chez les personnes qui s'étaient suicidées, un nombre plus élevé de groupements méthyle associés aux régions importantes de l'ADN que chez les sujets témoins. L'ajout et le retrait de groupements méthyle sur l'ADN sont des phénomènes qui pourraient être régulés par des facteurs liés aux événements de la vie, non transmissibles génétiquement. On pense que l'augmentation de la méthylation serait un mécanisme moléculaire de répression transcriptionnelle.

Ces résultats indiquent que les astrocytes pourraient jouer un rôle important dans les troubles de l'humeur et le comportement suicidaire et que la fixation de groupements chimiques sur certaines régions particulières de l'ADN pourrait avoir un effet sur la transcription des gènes liés à l'humeur.


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Keith Fenrich

Lauréat

Keith Fenrich
Ph.D, Université Queen’s

Notice biographique

J'ai obtenu un baccalauréat ès sciences (B.Sc.) en pharmacologie de l'Université de l'Alberta en 2003. Au cours de la dernière année de mes études de premier cycle dans cet établissement, j'ai travaillé avec les Dres Tessa Gordon et Vivian Mushahwar. Sous leur direction, j'ai commencé à m'intéresser à l'étude de la régénération du système nerveux à la suite d'une lésion traumatique. En 2003, la Dre Gordon et moi avons publié un article de synthèse sur les processus régénératifs dans les systèmes nerveux périphérique et central des mammifères. À ce moment‑là, je travaillais dans le laboratoire de la Dre Mushahwar, où j'effectuais des expériences sur la régénération spinale chez des rats ayant subi des lésions par contusion.

Peu de temps après l'obtention de mon diplôme de premier cycle, j'ai commencé mes études supérieures dans le laboratoire du Dr Ken Rose, à l'Université Queen's. Mon premier projet portait sur la polarité neuronale à la suite d'une lésion médullaire. Nous avons en particulier observé que, chez le mammifère adulte, à la suite d'un tel traumatisme, certains interneurones médullaires axotomisés produisent par bourgeonnement de nouveaux axones à partir des dendrites distales. Nous avons ensuite examiné si la régénération fonctionnelle spontanée des interneurones médullaires axotomisés était possible après une lésion de la moelle épinière chez le mammifère adulte. Nous avons observé que les interneurones médullaires commissuraux peuvent, après avoir été sectionnés, se régénérer à partir de sites médullaires de transsection médiane contenant des dépôts denses de protéoglycanes à base de sulfate de chondroïtine, qui ont la propriété d'inhiber la régénération des axones. Nous avons également démontré que ces axones régénérés assurent la conduction du potentiel d'action et forment des connexions synaptiques fonctionnelles avec les autres neurones de l'autre côté de la région atteinte. Dans la dernière partie de mes études doctorales, je me suis intéressé aux mécanismes cellulaires et moléculaires de régénération utilisés par les interneurones médullaires axotomisés à partir des sites des lésions médullaires. J'ai soutenu ma thèse de doctorat en novembre 2009. En ce moment, je poursuis mes recherches sur la régénération des interneurones médullaires à titre de chercheur postdoctoral dans le laboratoire du Dr Rose.

J'ai récemment accepté un poste de stagiaire postdoctoral dans le laboratoire des Drs Geneviève Rougon et Franck Debarbieux à l'Institut de biologie du développement de Marseille‑Luminy, où je vais étudier les rôles du VEGF dans la régénération axonale et l'angiogenèse à la suite d'une lésion médullaire en utilisant des souris transgéniques fluorescentes et des techniques d'imagerie in vivo par microscopie biphotonique.

Article

Fenrich, K.K and Rose, P.K. Spinal interneuron axons spontaneously... (2009) J Neurosci. 29(39) 12145-58

Importance de l’article

Contrairement à une croyance très répandue selon laquelle chez le mammifère adulte, les axones du SNC ne peuvent se régénérer spontanément après avoir subi une lésion, les résultats de notre étude montrent que, chez le félin adulte, les axones des interneurones médullaires, après avoir été sectionnés, peuvent se régénérer en l'absence de toute intervention thérapeutique et en présence de molécules qui sont de puissants inhibiteurs de la croissance. De plus, nos données montrent que ces axones régénérés forment des connexions monosynaptiques fonctionnelles avec les motoneurones situés de l'autre côté de la région lésée. À notre connaissance, il s'agit de la première étude s'intéressant directement à la capacité régénérative des interneurones de la moelle épinière. Globalement, nous avons révélé l'existence d'un nouveau rôle des interneurones médullaires qui souligne leur importance pour la formation de nouvelles connexions après une lésion de la moelle épinière. Compte tenu du caractère inédit de cette découverte, nous sommes d'avis que nos résultats revêtent une importance immédiate pour tous ceux qui étudient les lésions de la moelle épinière et la régénération du SNC.

De plus, les retombées de nos résultats ne s'arrêtent pas à l'amélioration des déficits causés par les lésions de la moelle épinière. On observe également des lésions axonales à la suite d'un traumatisme crânien ou d'un accident vasculaire cérébral, ou encore dans les maladies neurodégénératives (p. ex. maladie d'Alzheimer et maladie de Parkinson). Les traitements actuels de ces pathologies visent souvent à promouvoir la régénération des axones atteints. La caractérisation des mécanismes permettant la régénération des axones des interneurones rachidiens pourrait aider à mieux comprendre l'échec de la régénération dans ces affections et à mettre au point des thérapies régénératives pour celles‑ci.

De surcroît, les mécanismes responsables de la croissance des axones, du guidage axonal et de la synaptogenèse ont aussi une importance fondamentale pour nous permettre de comprendre la construction des circuits neuronaux au cours du développement. Nos études laissent croire que les interneurones médullaires pourraient être un modèle intéressant pour étudier ces phénomènes chez l'animal mature et pour déterminer si, chez l'adulte, la régénération est régulée par les mêmes mécanismes que ceux qui interviennent durant le développement.

Compte tenu du caractère inédit de nos résultats et des retombées importantes qu'ils ont dans d'autres domaines de recherche, nous pensons que le présent article intéressera beaucoup un large éventail de chercheurs en neurosciences. Nous avons donc choisi de proposer notre article à The Journal of Neuroscience. Cette revue jouit d'une réputation enviable auprès des chercheurs en neurosciences, a un facteur d'impact élevé et possède un lectorat très important. L'importance de notre article a été soulignée de manière particulière, puisqu'il figurait parmi les publications mentionnées spécifiquement dans l'éditorial du numéro où il était publié.


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Kevin Eade

Lauréat

Kevin Eade

Notice biographique

J'ai commencé ma formation en recherche à titre d'étudiant de premier cycle dans le laboratoire de la Dre Patricia Schulte à l'Université de la Colombie‑Britannique (UBC). Mon projet portait sur la régulation de la transcription des protéines de choc thermique dans différentes conditions de stress chez le chabot de bâche. À cette occasion, on m'a confié mon propre projet de recherche, dans le cadre duquel je me suis familiarisé avec les techniques fondamentales de biologie moléculaire et j'ai travaillé la plupart du temps sans supervision. Si ce projet était principalement axé sur la physiologie, il est cependant à l'origine de mon intérêt actuel pour la régulation de la transcription.

Après l'obtention de mon diplôme de premier cycle, j'ai commencé mes études doctorales sous la direction du Dr Douglas Allan, au Life Science Centre de l'UBC. Ma décision de travailler dans ce laboratoire a été déterminante pour mon intérêt à l'égard de la compréhension des processus moléculaires et génétiques de la régulation transcriptionnelle dans les neurones matures. À plus long terme, je souhaite apporter ma contribution à la compréhension des mécanismes par lesquels le processus de vieillissement conduit à l'apparition de maladies neurologiques dégénératives.

À titre de premier étudiant aux cycles supérieurs dans le laboratoire du Dr Allan, j'ai relevé le défi particulier de devoir moi‑même élaborer mon projet de recherche et mettre au point les techniques de biologie moléculaire, de génétique et d'imagerie requises pour réaliser ma publication, sans pouvoir m'appuyer sur un groupe de chercheurs établi. Cette expérience m'a permis d'acquérir davantage d'indépendance dans ma recherche et m'a encouragé à explorer des domaines nouveaux. Même si le Dr Allan est un nouveau chercheur, notre laboratoire jouit d'un financement important et nous possédons notre propre microscope confocal droit Olympus Fluoview FV1000 haut de gamme, auquel j'ai accès immédiatement et en tout temps. Ma formation se déroule dans un environnement hautement interactif et très stimulant sur le plan intellectuel, ce qui est propice à mon développement en tant que chercheur indépendant.

Article

Neuronal Phenotype in the Mature Nervous System Is Maintained by Persistent Retrograde Bone Morphogenetic Protein Signaling. K.T. Eade and D.W. Allan. Journal of Neuroscience. 29(12):3852–3864. (2009)

Importance de l’article

Le maintien du phénotype neuronal est indispensable au fonctionnement du système nerveux. La compréhension des mécanismes transcriptionnels qui sous‑tendent la différenciation cellulaire et le maintien de la fonction neuronale est un objectif important de la recherche en neurobiologie qui présente une pertinence pour les maladies congénitales et dégénératives. Si nous connaissons les mécanismes fondamentaux de la différenciation du phénotype neuronal dans le système nerveux en développement, notre compréhension des mécanismes qui maintiennent l'état différencié des neurones matures chez l'adulte est cependant très rudimentaire. Notre publication est la première à présenter une preuve directe de la validité d'une hypothèse formulée depuis longtemps au sujet du rôle du contact avec les cibles dans la stabilité du phénotype neuronal.

La différenciation cellulaire durant le développement passe par l'induction d'un profil de gènes de différenciation terminale (GDT, p. ex. responsables des neuropeptides, des enzymes responsables de la biosynthèse des neurotransmetteurs, des canaux ioniques, etc.) propres à chaque type de cellule, qui déterminent le phénotype et la fonction des neurones. En 1988, une découverte révolutionnaire faite par Story Landis a révélé que, chez les rongeurs, le phénotype neuronal est régi par des signaux rétrogrades sécrétés par les cellules cibles innervées par les neurones. On a constaté que ce mécanisme d'induction du phénotype neuronal était commun à de nombreux sous‑types neuronaux chez les vertébrés. Toutefois, on ignorait si le maintien du phénotype neuronal dans le système nerveux adulte exigeait une signalisation rétrograde persistante par les cellules cibles.

Des travaux antérieurs effectués dans notre laboratoire avaient démontré que l'induction du phénotype neuronal en fonction de la cible est un mécanisme qui a été conservé dans le système nerveux de la drosophile. Dans les travaux décrits dans mon article, nous avons examiné si la transmission de signaux en fonction de la cible est par la suite nécessaire pour maintenir le phénotype neuronal dans les neurones de la drosophile adulte. Pour ce faire, nous avons tiré parti d'une technologie génétique propre à la drosophile qui assure un contrôle temporel précis de l'expression de transgènes dans des petits sous‑ensembles de neurones spécifiques. Nos résultats constituent la première preuve irréfutable du fait que la signalisation dérivée de la cible est indispensable en permanence pour maintenir l'expression des GDT dépendant de la cible dans les neurones du système nerveux adulte, quel que soit l'organisme modèle. Ces résultats ont des conséquences importantes pour notre compréhension des maladies neurodégénératives. Dans des affections telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie des motoneurones, la schizophrénie et les maladies par expansion de polyglutamine, on a mis en évidence l'existence d'un lien entre ces pathologies et le trafic neuronal, la perte neuronale ou le dysfonctionnement synaptique. Nos données permettent de fournir une explication confirmée par voie expérimentale selon laquelle il y a probablement dans de tels cas une perturbation directe de l'expression normale des GDT dans les neurones de mammifère, ce qui constitue un nouveau mécanisme du dysfonctionnement neuronal dans les états pathologiques.

Nous avons choisi de publier les résultats de nos travaux dans The Journal of Neuroscience parce que nous souhaitions atteindre un lectorat diversifié, et notamment les chercheurs et les cliniciens travaillant dans le domaine de la neurobiologie du développement chez les vertébrés, de même que dans les domaines du vieillissement et de la neurodégénérescence. La décision du rédacteur en chef de mettre en évidence notre publication dans la section « This week in the journal » (Les publications de la semaine), qui atteste sa confiance à l'égard de l'intérêt que revêtent nos travaux pour tous les lecteurs de la revue, va dans le sens de notre objectif de toucher un public très large.


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Carrie Cuttler

Lauréat

Carrie Cuttler
Ph.D., Psychiatrie, Université de la Colombie Britannique

Notice biographique

Mes intérêts diversifiés en matière de recherche s'articulent autour d'un axe central, celui de la mémoire prospective, c'est‑à‑dire la capacité de se souvenir de son intention d'entreprendre une action dans le futur. Cette capacité est nécessaire pour permettre de s'acquitter d'un grand nombre de tâches quotidiennes, par exemple respecter son horaire de prise de médicaments, se présenter à ses rendez‑vous à l'heure dite et éteindre le four après utilisation. Mes travaux ciblent plusieurs populations différentes susceptibles de présenter des déficits de mémoire prospective (p. ex. vérificateurs compulsifs, femmes enceintes, consommateurs chroniques de marijuana), ce qui me permet d'évaluer les interactions complexes des facteurs contribuant au fonctionnement de la mémoire prospective et de mieux comprendre comment de tels déficits contribuent à engendrer des comportements dysfonctionnels comme les compulsions de vérification.

En 2008, j'ai obtenu un Ph.D. en psychologie cognitive de l'Université de la Colombie‑Britannique (UBC). Les travaux de recherche que j'ai effectués sous la direction du Dr Peter Graf dans le cadre de ma thèse portaient sur les mécanismes contribuant aux compulsions de vérification. J'ai mis en évidence des déficits de la mémoire prospective spécifiques des vérificateurs compulsifs au stade infraclinique et j'ai formulé l'hypothèse selon laquelle le fait que la fréquence des échecs de la mémoire prospective soit élevée chez les vérificateurs compulsifs pourrait engendrer chez eux un doute profond au sujet des tâches effectuées, lequel à son tour entraînerait des vérifications compulsives. Pour la rédaction de ma thèse, j'ai reçu une bourse de la Société canadienne de psychologie. Durant mes recherches doctorales, j'ai bénéficié d'une bourse d'admission aux études supérieures et d'une bourse Elizabeth Young Lacey de l'UBC, d'une bourse d'études supérieures et d'une bourse d'études supérieures du Canada du Conseil national de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG), ainsi que de deux bourses d'études supérieures de la Michael Smith Foundation for Health Research (MSFHR), l'une au début et l'autre à la fin des mes études supérieures. Les recherches que j'ai effectuées dans le cadre de mes études de premier cycle et de mon doctorat m'ont valu au total 11 publications dans des revues et plus de 50 présentations à des congrès.

Je travaille en ce moment à titre de boursière postdoctorale avec le Dr Steven Taylor, dans le département de psychiatrie de l'UBC. Dans le cadre de mes recherches, j'étends mes observations sur les déficits de mémoire prospectives que j'ai faites chez les vérificateurs compulsifs au stade infraclinique à une population clinique de patients atteints du trouble obsessionnel‑compulsif. Je bénéficie actuellement d'une bourse postdoctorale de la MSFHR. Mes recherches postdoctorales se sont traduites par la publication d'un chapitre de livre et par plus de 10 présentations à des congrès.

Parallèlement à mes recherches postdoctorales, je termine en ce moment un mandat de deux ans à titre de spécialiste en élaboration de programmes d'études et de chargé de cours au département de psychologie de l'UBC. Dans le cadre de ces fonctions, j'ai eu la responsabilité d'élaborer, pour les cours de premier cycle du département, des modules de travaux pratiques en laboratoire en méthodes de recherche et en statistiques et de dispenser ces cours. Mes travaux en tant que spécialiste en élaboration de programmes d'études ont donné lieu à la publication de deux guides de travail en laboratoire.

Article

Cuttler, C., & Graf, P. (2009). Checking-in on the memory deficit and meta-memory deficit theories of compulsive checking. Clinical Psychology Review, 29, 393-409.

Importance de l’article

Depuis plus d'un siècle, diverses versions des théories des déficits de mémoire et des déficits de métamémoire pour expliquer les compulsions de vérification circulent dans la littérature. Si les auteurs des articles de synthèse antérieurs ont franchi la première étape critique consistant à déterminer si des déficits de mémoire et de métamémoire sont bien présents chez les vérificateurs compulsifs, mon article est cependant le premier à examiner de manière critique s'il peut être démontré que de tels déficits ne sont présents que chez les personnes atteintes du trouble de vérification compulsive.

Mon article a des retombées dans le contexte plus large de la santé mentale, car il rappelle un principe méthodologique important, à savoir que les recherches sur les troubles de l'axe I ne peuvent être valides que si elles s'appuient sur des groupes témoins choisis de manière appropriée. Même si les théories des déficits de mémoire et de métamémoire de la compulsion de vérification ont été à l'origine d'une myriade de recherches empiriques, seul un sous‑ensemble remarquablement restreint de celles‑ci s'est appuyé sur des groupes témoins appropriés pour déterminer si de tels déficits sont une caractéristique unique des vérificateurs compulsifs (et non pas une caractéristique commune des TOC ou, plus généralement, des troubles anxieux). En combinant les résultats obtenus dans le cadre de ce petit sous‑ensemble d'études, je démontre dans mon article que les déficits de mémoire rétrospective ne sont pas propres aux vérificateurs compulsifs et que, par conséquent, ils ne permettent pas d'expliquer le phénomène de vérification compulsive. De plus, en m'appuyant sur des preuves préliminaires obtenues dans des études s'intéressant à la mémoire prospective, je démontre que les déficits de mémoire prospective sont propres aux vérificateurs compulsifs, ce qui pourrait être la clé permettant de mieux comprendre ce trouble.

Le lectorat immédiat auquel s'adresse mon article est l'ensemble des chercheurs et des cliniciens qui s'intéressent à la compréhension et au traitement des TOC. Pour cette catégorie de lecteurs, mon article présente des preuves convaincantes de la non‑validité des versions traditionnelles des théories du déficit de mémoire et du déficit de métamémoire. De plus, il communique un message nouveau en affirmant que la tendance à effectuer des vérifications compulsives n'est liée qu'à des déficits de mémoire prospective. En définissant les vérifications compulsives comme une stratégie compensatoire pour composer avec un déficit de mémoire prospective, mon article ouvre la possibilité de réduire la stigmatisation associée à ce trouble. En même temps, il pourrait inspirer la mise au point d'interventions thérapeutiques plus efficaces et mieux tolérées par les patients, par exemple en enrichissant les pratiques de traitement actuelles par des évaluations des déficits de mémoire prospective et de la formation en matière de stratégies d'amélioration de la mémoire prospective. Pour rejoindre mon lectorat cible, j'ai choisi de publier cet article dans Clinical Psychology Review, qui est reconnu comme étant la revue occupant le deuxième rang par ordre d'importance dans le domaine de la psychologie clinique, comme l'atteste son facteur d'impact de 6,76.


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Henry Martin and Changiz Taghibiglou

Lauréat

Henry Martin
Ph.D., Neurosciences moléculaires, Université de la Colombie Britannique
and
Changiz Taghibiglou
Ph.D, Université de la Colombie Britannique

Notice biographique - Henry Martin

J'ai commencé ma formation en recherche durant ma MRes en biochimie à l'Imperial College (Royaume‑Uni), où je me suis en premier lieu familiarisé avec les techniques de base en biologie moléculaire auprès du Dr Murray Selkirk et de la Dre Deborah Smith, dans le cadre d'un projet en parasitologie moléculaire. Durant ces études, j'ai également acquis des notions fondamentales d'électrophysiologie auprès du Dr Brian Robertson. J'ai obtenu un Ph.D. en neurosciences moléculaires de l'Université de Bristol dans le cadre duquel j'ai étudié les effets de bPIX sur la structure et la physiologie des synapses dans l'hippocampe, sous la direction du Dr Jeremy Henley. Durant cette formation, j'ai acquis une expérience approfondie en microscopie confocale. Au cours des quatre dernières années, j'ai effectué un stage de recherches postdoctorales auprès du Dr Yu Tian Wang portant sur les mécanismes de l'excitotoxicité médiée par le récepteur NMDA.

Notice biographique - Changiz Taghibiglou

Après avoir obtenu un Ph.D. en biochimie des lipides de l'Université de Toronto, je suis allé travailler dans le laboratoire du Dr Yu Tian Wang au Brain Research Centre (UBC) à titre de stagiaire de recherches postdoctorales et j'ai reçu à cette occasion une bourse de recherches postdoctorales à la fois des IRSC et de la MSFHR. Durant mon stage de recherches postdoctorales, j'ai étudié les radeaux lipidiques neuronaux et le trafic des récepteurs (Neuropharmacology 2009), ainsi que le rôle du facteur de transcription SREBP‑1, actif dans le métabolisme des lipides, dans les accidents vasculaires cérébraux (Nature Medicine 2009). À titre de stagiaire postdoctoral, j'ai collaboré avec le Dr Graham Collingridge (Université de Bristol, Royaume‑Uni) à une étude sur le rôle de GSK3 bêta dans la plasticité synaptique (Neuron 2007). En ce moment, en collaboration avec le Dr Neil Cashman, j'étudie le rôle de SREBP1 dans la SLM et d'autres maladies neurodégénératives.

Article

Role of NMDA receptor-dependent activation of SREBP1 in excitotoxicity and ischemic neuronal injuries. Changiz Taghibiglou, Henry G S Martin, Ted Weita Lai, Taesup Cho, Shiv Prasad, Luba Kojic, Jie Lu, Yitao Liu, Edmund Lo, Shu Zhang, Julia Z Z Wu, Yu Ping Li, Yan Hua Wen, Joon-Hyuk Imm, Max S Cynader & Yu Tian Wang (2009) Nature Medicine 15 (12) 1399 - 1406).

Importance de l’article

Le facteur de transcription SREBP1 joue un rôle déterminant dans la régulation du métabolisme des acides gras. Pourtant, on comprend encore mal sa fonction dans le milieu cérébral riche en lipides. La découverte du rôle d'agent causal de SREBP1 dans la perte neuronale revêt une importance sans précédent et ouvre des perspectives enthousiasmantes en matière de recherche sur les liens entre les changements au niveau des acides gras et la perte neuronale. Nous avons choisi de faire paraître notre article dans Nature Medicine en raison des effets importants in vivo de notre nouvel agent thérapeutique (Indip) et de notre souhait de sensibiliser les cliniciens à l'existence d'un champ d'études important et en plein essor pour le traitement des AVC. Nous prévoyons également des retombées croisées importantes pour d'autres troubles neurologiques comme la maladie de Huntington, qui partagent le même mécanisme d'excitotoxicité médiée par les récepteurs NMDA que celui observé dans les accidents vasculaires cérébraux.


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Derek Dunfield

Lauréat

Derek Dunfield
Ph.D., Neurosciences, Université de la Colombie Britannique

Notice biographique

Derek Dunfield est étudiant au doctorat à l'Université de la Colombie‑Britannique et effectue des recherches sur l'influence du développement et de l'activité du cerveau sur la plasticité des réseaux neuronaux, sous la direction du Dr Kurt Haas. Derek est récipiendaire d'une bourse d'études supérieures du Canada du CRSNG, d'une bourse de perfectionnement en recherche de la Michael Smith Foundation for Health Research et d'une bourse d'études supérieures du British Columbia Innovation Council. Il est titulaire d'une maîtrise ès sciences (M.Sc.) en physique de l'Université Queens. Ses travaux antérieurs portaient sur l'étude et la commercialisation de biomatériaux novateurs pour la substitution osseuse. Derek est l'auteur de sept articles, déjà publiés ou sous presse, dans des revues à comité de lecture. Il a lui‑même élaboré, conçu et analysé l'ensemble des travaux de recherche concernant la présente publication. Il a également rédigé le manuscrit et fait toutes les figures.

Article

Dunfield, D., and Haas, K. (2009) Metaplasticity Governs Natural Experience-Driven Plasticity of Nascent Embryonic Brain Circuits. Neuron 64, 240-250.

Importance de l’article

La mesure dans laquelle les gènes et l'environnement influencent le développement du cerveau est une question qui n'a toujours pas été élucidée. Pourtant, elle revêt une importance centrale pour la philosophie moderne et a des retombées critiques pour des aspects allant des pratiques d'éducation de la petite enfance aux origines des troubles neurologiques courants aux conséquences dévastatrices. Dans cet article, je montre que différents schémas de stimuli sensoriels produisent des augmentations ou des diminutions durables de la fonction des circuits cérébraux et que l'amplitude de ces changements est prédisposée par l'activité cérébrale récente. Ces résultats appuient à l'évidence l'hypothèse d'un rôle important de la culture dans le cerveau en développement.

Dans cet article, j'ai utilisé une combinaison de plusieurs techniques novatrices pour mesurer, de manière non effractive, la plasticité neuronale fonctionnelle induite par l'expérience naturelle dans le cerveau éveillé et intact. Concrètement, j'ai utilisé des stimuli visuels et la technique d'imagerie calcique pour provoquer et enregistrer les réactions simultanées de plusieurs centaines de neurones centraux avec une résolution au niveau de la cellule, dans le système visuel de l'embryon de Xenopus laevis.

J'ai démontré que des paradigmes précis d'entraînement visuel peuvent déplacer la réponse des populations vers la potentialisation ou la dépression. Ces travaux de recherche apportent des améliorations significatives aux méthodes traditionnelles d'étude de la plasticité, qui passent généralement par la stimulation électrique par des moyens non physiologiques de coupes du cerveau dans la région de l'hippocampe chez le rongeur. Mes travaux sont les premiers à établir des liens entre la plasticité au niveau de la cellule (p. ex. potentialisation et dépression de la réponse neuronale) et au niveau du réseau (y compris les variations de la décharge synchrone et des réponses des populations). Par exemple, j'ai démontré que dans les sous‑réseaux de neurones potentialisés par l'entraînement visuel, la décharge synchrone est également améliorée par cette technique.

J'ai ensuite démontré pour la première fois, dans des expériences ultérieures, que la plasticité fonctionnelle des neurones individuels en développement est fonction de leur fréquence de décharge antérieure et de la concentration en récepteurs NMDA. Il s'agit là de la première preuve de métaplasticité (l'influence de l'histoire antérieure d'un neurone sur sa plasticité actuelle) durant le développement embryonnaire normal du cerveau. Pour souligner l'impact de ces travaux, la revue Neuron les a présentés dans un article différent du même numéro (Wang et Tao, 2009), tandis que la description d'une méthode permettant de répliquer mon protocole est sous presse dans Nature Protocols (Dunfield et Haas, sous presse).

Les résultats de cette étude font progresser de manière considérable notre compréhension de la manière dont l'expérience sensorielle interagit avec les propriétés intrinsèques du cerveau afin d'optimiser le développement fonctionnel des circuits cérébraux. Les résultats de cette étude pourraient contribuer à faciliter l'élaboration de nouvelles thérapies cliniques de l'épilepsie, de l'amblyopie et d'autres troubles neurologiques où l'expérience sensorielle pourrait être mise à profit pour modifier le fonctionnement subséquent du cerveau ou pour restaurer sa plasticité. La prévalence de la métaplasticité observée durant les premières phases du développement du cerveau pourrait également permettre d'optimiser les techniques d'acquisition précoce de la lecture. Nous avons choisi de faire paraître les résultats de cette recherche dans la revue Neuron en raison de son lectorat diversifié dans le domaine des neurosciences.


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Alexander McGirr

Lauréat

Alexander McGirr
M.D., programme de formation médicale prédoctorale, Université de Toronto

Notice biographique

J'ai commencé à faire de la recherche dès mes études de premier cycle à l'Université McGill, durant lesquelles j'ai participé à des études sur la dépression chez les adolescents, sous la direction du Dr John Abela. Après cela, à titre d'assistant de recherche, j'ai travaillé avec le McGill Group for Suicide Studies sur les endophénotypes du suicide. Cela m'a amené à obtenir un diplôme de maîtrise, après des recherches effectuées sous la direction du Dr Gustavo Turecki. À l'automne 2008, j'ai commencé mes études de médecine à l'Université de Toronto. Dans le cadre de ces études, j'ai travaillé sur les fondements moléculaires de la schizophrénie, sous la supervision du Dr John Roder. Mes objectifs professionnels à long terme sont d'étudier, en tant que chercheur clinicien, les mécanismes qui sous‑tendent le comportement et la santé mentale.

Article

McGirr A, Alda M, Séguin M, Cabot S, Lesage A, Turecki G. Familial aggregation of suicide explained by cluster B traits: a three-group family study of suicide controlling for major depressive disorder. Am J Psychiatry. 2009 Oct; 166(10):1124-34. Epub 2009 Sep 15.

Importance de l’article

Notre publication présente des données probantes établissant l'existence d'un mécanisme héréditaire qui sous‑tend la transmission familiale du risque suicidaire. De plus, notre étude est la première à démontrer à dessein que le facteur familial du suicide est indépendant de la fréquence des maladies psychiatriques dans la famille visée. L'importance de nos travaux pour la compréhension et la prévention du suicide a été soulignée par un éditorial dans le numéro d'octobre de l'American Journal of Psychiatry et par la mise en valeur de notre article sur le site Web de cette revue. L'American Journal of Psychiatry occupe le 3e rang des 94 revues dans le domaine de la psychiatrie et est celle qui est la plus citée. À titre de journal officiel de l'American Psychiatric Association, elle s'adresse à un lectorat diversifié qui s'intéresse directement à l'amélioration des résultats en santé mentale et à l'étude des neurosciences.


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David Ng and Graham Pitcher

Lauréat

David Ng
Ph.D., Université de Toronto
and
Graham Pitcher
Chercheur universitaire, Université de Toronto

Notice biographique - David Ng

J'ai commencé à faire de la recherche dans le cadre du programme de mentorat dans les écoles secondaires de l'Université de Toronto, sous la direction du Dr Voon Loong (Ricky) Chan et du Dr Eric Hani, aujourd'hui décédé. Nous cherchions à comprendre l'organisation génomique de Campylobacter jejuni, une des principales causes d'entérocolite bactérienne aiguë chez l'humain. Cette expérience a suscité chez moi un vif intérêt pour la microbiologie moléculaire et la génétique, et j'ai obtenu un baccalauréat ès sciences (B.Sc.) en génétique moléculaire de l'Université de Toronto.

Durant mes études supérieures, également effectuées à l'Université de Toronto, sous la direction du Dr Roderick R. McInnes du département de génétique moléculaire et médicale, j'ai cloné et caractérisé une nouvelle protéine transmembranaire que nous avons appelée Neto1. Cette étude s'est transformée en projet multidisciplinaire, ce qui m'a permis d'acquérir des bases solides en biochimie, en génétique moléculaire et en neurosciences du développement et à me familiariser avec l'électrophysiologie et les neurosciences cognitives et comportementales. Nos travaux ont démontré que Neto1 est une protéine synaptique qui joue un rôle important dans la régulation de la plasticité synaptique NMDA‑dépendante. Nous avons également observé que les souris dépourvues de Neto1 présentent des dysfonctionnements cognitifs qui peuvent être corrigés par un traitement pharmacologique.

Après mes études supérieures, j'ai travaillé avec les Drs Michael W. Salter et Roderick R. McInnes dans le cadre d'un bref stage de recherches postdoctorales, pour continuer l'étude de la biologie moléculaire des récepteurs NMDA et de leurs liens avec Neto1. Je poursuis en ce moment mes recherches postdoctorales sur les circuiteries de la moelle épinière auprès du Dr Thomas M. Jessel à titre d'associé de recherche récipiendaire de la bourse Howard Hughes à l'Université Columbia de New York.

Notice biographique - Graham Pitcher

J'ai commencé à faire de la recherche durant mes études de premier cycle, dans le cadre du programme de mentorat de l'Université McGill, sous la supervision du Dr J.L. Henry, ce qui m'a permis d'apprendre les techniques de base en pharmacologie, en physiologie et en comportement animal. Par la suite, j'ai obtenu un baccalauréat ès sciences (B.Sc.) à McGill. J'ai ensuite travaillé dans les laboratoires du Dr T.J. Coderre à l'Institut de recherche clinique de Montréal et du Dr J.L. Henry à l'Université McGill et j'ai obtenu une maîtrise ès sciences (M.Sc.) pour mes travaux sur la physiologie des neurones sensoriels médullaires. Dans le cadre de mes études doctorales, j'ai effectué des études électrophysiologiques sur la fonction des neurones sensoriels de la corne dorsale de la moelle dans un modèle animal d'étude de la douleur neuropathique. Je suis actuellement chercheur universitaire (et récipiendaire d'une bourse de recherche des IRSC) dans le laboratoire du Dr M.L. Salter au Hospital for Sick Children, où j'étudie le traitement de la douleur dans la corne dorsale de la moelle et les mécanismes de l'apprentissage, de la mémoire et des fonctions cognitives dans l'hippocampe. Une partie de mes travaux, décrits brièvement ci‑après, a porté sur une nouvelle protéine, Neto1, et sur les mécanismes qui sous‑tendent son rôle crucial dans la régulation du sous‑type N‑méthyl‑D‑aspartate du récepteur au glutamate dans les synapses excitatrices de l'hippocampe. Cette étude a été réalisée en collaboration avec David Ng.

Article

Ng D, Pitcher GM, Szilard RK, Sertié A, Kanisek M, et al. (2009) Neto1 is a novel CUB-domain NMDA receptor-interacting protein required for synaptic plasticity and learning. PLoS Biol 7(2): e1000041. doi:10.1371/journal.pbio.1000041

Importance de l’article

Le récepteur N‑méthyl‑D‑aspartate (NMDA) est un canal calcique déclenché par un ligand excitateur qui joue un rôle majeur dans le SNC, notamment pour la plasticité synaptique, l'apprentissage et la mémoire. Nous avons découvert que Neto1 est une nouvelle protéine accessoire du récepteur NMDA dont la présence est nécessaire pour le ciblage synaptique de celui‑ci. Chez les souris dépourvues de Neto1, on observe un nombre moindre de récepteurs NMDA au niveau des synapses excitatrices ainsi que des altérations de la plasticité synaptique NMDA‑dépendante et de l'apprentissage spatial. Fait remarquable, les déficits de plasticité synaptique et d'apprentissage chez les souris dépourvues de Neto1 ont pu être corrigés par une petite molécule, CX546, à des doses sans effet chez les souris de type sauvage. Nos études ont permis de déterminer que Neto1 est un régulateur clé de la fonction des NMDAR, de leur expression et des fonctions cognitives. Nos résultats établissent également qu'un défaut d'apprentissage héréditaire attribuable à un dysfonctionnement des récepteurs NMDA peut être corrigé par un traitement pharmacologique.

Notre découverte établit que Neto1 joue un rôle important dans la fonction cérébrale en agissant comme un interrupteur régulateur au niveau des synapses excitatrices et que sa présence est essentielle pour assurer la durabilité des changements synaptiques dans les neurones; nos travaux soulèvent également la possibilité que Neto1 soit codé par un gène intervenant dans les troubles synaptiques héréditaires se traduisant par des déficits d'apprentissage et de mémoire. Par ailleurs, notre étude laisse croire que les protéines synaptiques qui ont la même signature moléculaire que Neto1, que l'on appelle le domaine CUB, pourraient être des éléments importants des récepteurs synaptiques chez toutes les espèces, car on a observé que plusieurs protéines à domaine CUB régulaient les récepteurs synaptiques chez les vers. Signalons également que nos observations établissent le principe selon lequel les anomalies de la plasticité synaptique et du comportement attribuables au dysfonctionnement des récepteurs peuvent être rectifiées par un traitement pharmacologique. Selon notre hypothèse, de telles approches pharmacologiques pourraient être envisagées à titre de stratégie thérapeutique pour les troubles cognitifs chez l'humain.

Nous avons proposé notre article à PLoS Biology à cause de sa politique d'ouverture en matière d'accès, de son facteur d'impact élevé et du fait que cette revue publie des études faisant état de découvertes dans le domaine de la transmission synaptique et du rôle de la plasticité dans les fonctions cognitives.


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Mahmoud Pouladi

Lauréat

Mahmoud Pouladi
Ph.D., génétique médicale, Université de la Colombie Britannique

Notice biographique

Au cours des 10 dernières années, j'ai participé à un large éventail de projets de recherche dans différents laboratoires au Canada. À titre d'étudiant d'été puis de technicien de laboratoire, j'ai participé à un projet international de séquençage d'un mégaplasmide d'une bactérie fixatrice d'azote (Rhizobium meliloti) dans le laboratoire du Dr T.M. Finan, à l'Université McMaster.

Article

Pouladi MA, Graham RK, Karasinska JM, Sie Y, Santos RD, Petersén A, Hayden MR. Prevention of depressive behaviour in the YAC128 mouse model of Huntington disease by mutation at residue 586 of huntingtin. Brain. 2009; 132(pt 4): 919-32.

Importance de l’article

La dépression touche entre 40 % et 50 % des patients atteints de la maladie de Huntington (MH), d'après les estimations, et peut survenir de nombreuses années avant la manifestation des symptômes moteurs. Nous démontrons que la dépression chez les patients atteints de MH est au moins en partie attribuable aux effets pathophysiologiques des mutations à l'origine de la MH, ce qui ouvre la porte à la possibilité d'atténuer les symptômes dépressifs par un traitement modificateur de la maladie.

Pour éliminer l'influence des facteurs de stress psychosociaux et environnementaux, p. ex. le fait de savoir que l'on est porteur d'une mutation responsable d'une maladie incurable, nous avons examiné des phénotypes dépressifs chez les souris transgéniques YAC128 HD. Ces souris expriment une forme expansée de la huntingtine humaine comportant 128 séquences CAG répétées et, dans le phénotype qui en résulte, on retrouve bon nombre de déficits moteurs et cognitifs de la MH humaine. Nous avons fait subir aux souris YAC128 deux tests bien connus d'évaluation de la dépression, à savoir l'épreuve de la nage forcée et l'épreuve de l'ingestion de saccharose. Nous avons montré que les souris YAC128 présentent un phénotype dépressif, qui est observé à un stade précoce de la maladie et ne s'aggrave pas avec le temps, des caractéristiques qui se comparent à celle de la dépression observée chez les humains atteints de MH. Par ailleurs, comme c'est souvent le cas pour la dépression observée dans la MH, le phénotype dépressif des souris YAC128 ne répond pas aux traitements antidépresseurs.

Une étape clé dans la pathogenèse de la MH est le clivage de la huntingtine mutante au niveau du 586e acide aminé. Nous démontrons que le phénotype dépressif est corrigé dans les souris transgéniques exprimant une forme de huntingtine résistante au clivage au niveau de ce résidu, ce qui conforte encore davantage l'hypothèse selon laquelle la dépression observée dans la MH a d'importants fondements neurobiologiques, et ce qui laisse croire que les thérapies visant l'inhibition du clivage de la huntingtine pourraient également avoir des effets bénéfiques sur les symptômes dépressifs dans la MH.

De surcroît, comme on observe également une incidence accrue de la dépression chez les patients atteints d'autres troubles neurodégénératifs comme la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, nos résultats laissent croire que la dépression rencontrée dans de tels cas pourrait ne pas être réactionnelle et avoir également des fondements neurobiologiques.