Miser sur la recherche ambitieuse

Avons-nous les moyens de financer la recherche en santé « à risques-avantages élevés », compte tenu de son taux d'échec considérable? La question est peut-être plutôt de savoir si nous avons les moyens de ne pas la financer.

En matière de financement de la recherche en santé, il est crucial de soutenir les projets en fonction de leur valeur scientifique et de leur potentiel d'enrichissement des connaissances, d'amélioration de la santé et de réduction des maladies. Aux Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), des comités d'évaluation par les pairs s'assurent que les subventions sont attribuées à des scientifiques exceptionnels proposant des recherches excellentes et qui auront un impact.

Mais cette stratégie donne-t-elle les meilleurs résultats? Le fait d'investir dans les projets ayant les meilleures chances de succès mène-t-il au genre de découvertes dont nous avons besoin pour résoudre les énigmes médicales du XXIe siècle? Ou au contraire, n'est-ce pas se condamner à des progrès lents et graduels que d'éviter la recherche à risques-avantages élevés? Si oui, comment le Canada peut-il soutenir la recherche à risques élevés et au potentiel énorme, mais très souvent infructueuse?

Les risques dont il est question ici ne concernent pas les patients. Il s'agit plutôt de la possibilité qu'une expérience menée en territoire scientifique inexploré se solde par un échec ou par la réfutation de l'hypothèse de départ.

Est-il important de financer la recherche qui, malgré son potentiel d'échec élevé, fait miroiter la possibilité de découvertes formidables? Comment des travaux si risqués peuvent-ils être soutenus de manière prudente? En juin 2011, nous avons demandé à deux chercheurs canadiens réputés dans le secteur de la santé – l'un dans le domaine biomédical et l'autre dans le domaine des systèmes/services de santé – d'échanger leurs réflexions sur la recherche à risques-avantages élevés. Cet échange a couvert quelques idées qui sont aussi ressorties des discussions entourant les réformes proposées des IRSC.

Le Dr Brett Finlay de l'Université de la Colombie-Britannique, membre du conseil d'administration des IRSC, est reconnu comme un leader mondial dans le domaine de la pathogénèse microbienne. Ses recherches de pointe sont axées sur l'interaction entre la bactérie pathogène et son hôte et explorent les liens entre l'état de la flore gastro-intestinale et une variété de problèmes de santé, dont l'asthme et la diarrhée.

Le Dr Steve Morgan est directeur du Centre de recherche sur les services et les politiques de santé à l'Université de la Colombie-Britannique. Il est aussi un des leaders du Consortium de recherche en politiques pharmaceutiques, financé par les IRSC, qui consiste en un réseau national de spécialistes universitaires résolus à effectuer des recherches utiles aux politiques et à en communiquer les résultats avec intégrité. Coauteur du Canadian Rx Atlas, il estime prioritaire de mettre à l'essai différentes formes d'échange de connaissances pour éclairer et améliorer les politiques pharmaceutiques.


Question : Dans la recherche des causes et des moyens de prévention ou de traitement des maladies, on note parfois une négligence – ou seulement une réticence – à élargir l'enquête au-delà des suspects habituels. Dans un article d'opinion paru récemment dans le New York Times, on soulignait que lorsque le sida est apparu, de nombreuses revues médicales prestigieuses à comité de lecture ont publié des articles erronés, en citant en exemple un éditorial du New England Journal of Medicine paru en décembre 1981, où on n'envisageait nullement la possibilité que le coupable soit un microbe jusqu'alors inconnu. Les autorités scientifiques ne réussissent pas à sortir des sentiers battus?

Finlay : Cela fait partie de la culture et du système de financement de la recherche. Mon laboratoire en a fait l'expérience lorsque nous avons avancé que des microbes inconnus causaient certaines maladies. Cela fait rire les gens. Prenez le cas du Dr Barry Marshall qui a remporté un prix Nobel en 2005 pour ses travaux sur la bactérie Helicobacter pylori et les ulcères gastriques. On s'est moqué de lui jusqu'à ce qu'il obtienne finalement raison. Pour recevoir des subventions et du financement, il est indispensable d'afficher des progrès, et il n'existe actuellement aucun mécanisme pour soutenir les projets créatifs et ambitieux qui s'éloignent des sentiers battus. Ce sont eux qu'on rejette en premier. Je gère la recherche comme un portefeuille de placements composé d'une grande quantité de valeurs sûres avec garantie de publication, mais aussi de quelques titres miniers prometteurs qui misent sur des idées plus risquées. J'ai la chance d'avoir assez de financement pour en consacrer des parties à certaines expériences. Si vous découvrez quelque chose, vous pouvez demander du financement, mais seulement une fois que vous avez assez de données à l'appui. C'est un peu comme commencer par la fin. Toute la culture et le système de financement ont évolué d'une façon peu propice à la recherche à risques élevés.


Question : À propos de cette culture, Michael Pollan, dans son ouvrage In Defense of Food, explique que les chercheurs ont fixé leur attention sur le cholestérol à partir des années 1950 parce qu'il s'agissait du seul facteur de risque cardiovasculaire qu'ils étaient en mesure d'étudier. Il parle de la science de type « parking », une allusion au fait que lorsqu'une personne perd ses clés dans un parc de stationnement, elle les cherche d'abord sous le lampadaire, non pas parce qu'elles les ont perdues à cet endroit, mais parce que cet endroit est le mieux éclairé. Dans votre domaine, la science de type « parking »est-elle pratiquée?

Finlay : Hier encore, la recherche était limitée par ce qui était physiquement possible d'accomplir avec des moyens techniques et technologiques limités. Cela a changé depuis l'essor fulgurant de la biologie moléculaire et de la génomique. Maintenant, je dis à mes étudiants : « la question n'est pas de savoir ce que vous pouvez faire, mais ce que vous devriez faire ». Cela est beaucoup, beaucoup plus difficile, car presque tout est possible aujourd'hui avec la biologie moléculaire. Toute la prochaine génération de scientifiques fera son entrée dans ce nouveau contexte et devra faire preuve de créativité.


Question : Les chercheurs, y compris les plus jeunes, subissent des pressions énormes pour démontrer la rentabilité des investissements effectués dans leurs travaux. Quelle est votre position par rapport à la recherche plus risquée, dont les résultats peuvent tarder à venir?

Finlay : C'est une question fondamentale. Les chercheurs qui visent la permanence ont cinq ans pour faire leurs preuves. Ils ne vont pas tenter des projets bizarres et farfelus à faible probabilité de succès. La recherche à risques élevés, tout comme la recherche interdisciplinaire, convient mieux aux chercheurs bien établis dans leur carrière – surtout parce que le système le veut ainsi.

Morgan : C'est un peu comme le contraire d'investir dans sa retraite. En début de carrière, les chercheurs sont engagés dans la course à la permanence. Comme ils doivent publier et respecter des délais, ils doivent avoir un certain niveau de sécurité. Plus tard, une fois titularisés, les chercheurs peuvent commencer à prendre plus de risques, car la progression de leur carrière n'est plus autant menacée par un échec. Selon moi, cela révèle le besoin d'investir dans les gens, les laboratoires et les équipes où les activités à taux d'échec élevé sont coordonnées par des universitaires en milieu de carrière ou de niveau supérieur dans leur carrière, qui se chargent d'encadrer des chercheurs débutants et leur donnent accès à tout le budget de recherche, leur évitant ainsi de trop souffrir d'un échec.


Question : Y a-t-il eu des moments dans vos carrières où vous avez dû limiter ou modifier vos plans de recherche parce que vous n'avez pas pu obtenir des fonds pour des travaux risqués que vous jugiez néanmoins importants?

Finlay : Comme on ne peut faire financer les travaux à risque, il faut les réaliser avec les fonds obtenus contre des valeurs sûres. Quand je rédige une demande de subvention, je connais déjà la réponse à plusieurs de mes propositions. Nous allons de l'avant. Il est vraiment difficile d'argumenter lorsque des données préliminaires solides sont déjà sur la table. Nous sommes toujours à l'affût des occasions de pousser un peu la note avec les fonds que nous avons. Mais c'est difficile d'atteindre ce stade dans une carrière.

Morgan : Dans le secteur des politiques de santé où j'évolue, il est plus difficile de se servir des subventions détenues pour prendre des risques. Cela s'explique en partie par le fait que nous ne  pouvons pas facilement effectuer des préétudes. De plus, notre milieu de recherche se caractérise par sa culture d'autocritique intense, peut-être encore plus qu'en recherche fondamentale ou clinique. Les chercheurs en services de santé ou en sciences humaines sont allergiques aux risques. La culture a presque pour effet de tuer l'innovation parce que nous ne voulons pas – en particulier au niveau de l'évaluation par les pairs – accepter le fait qu'une étude imparfaite puisse avoir des impacts potentiels majeurs. Pour combattre cette culture, il faudra peut-être de nouveaux mécanismes de financement de la recherche qui empêcheront que le processus d'évaluation par les pairs se borne à récompenser les succès assurés et à poser les mêmes vieilles questions avec les mêmes vieilles méthodes pour obtenir les mêmes vieilles réponses.


Question : Cela est plutôt déconcertant, car la recherche sur les politiques n'est-elle pas un domaine où il est vraiment souhaitable de tenter un pari de temps à autre?

Morgan : Certains éléments plaident en faveur d'une prise de risques plus grande dans certains types de recherche sur les services et les politiques de santé. On peut s'imaginer les retombées possibles de l'expérimentation de différents modes d'organisation et de prestation des services. Mais il s'agit de recherche à risques élevés. Il devrait exister des mécanismes pour ce type de recherche et d'autres, qui innovent en transformant notre façon d'aborder les problèmes relatifs aux systèmes et aux politiques de santé. En ce qui concerne la science de type « parking » dont vous parliez plus tôt, une bonne partie de ce que les gens font dans notre domaine constitue de la recherche plutôt de base…du genre de celle qui allume une lumière là où se trouvent vos clés de voiture. Il s'agit de travaux visant à comprendre des idées et des phénomènes de base comme la réponse comportementale des acteurs dans les systèmes de santé ou une théorie organisationnelle et la gestion du changement. De nombreuses recherches de ce genre sur les politiques peuvent avoir un impact important, mais à plus long terme que la découverte d'une nouvelle technologie pouvant être implantée rapidement.


Question : On dirait donc, d'après votre expérience, qu'un accent exagéré est mis sur la recherche sûre, aux résultats prévisibles, et que pour faire de la recherche à risques plus élevés, mais aux résultats potentiellement fantastiques, il faut en quelque sorte contourner les règles du système. Est-ce exact?

Finlay : Tout le monde tente de frapper un « coup de circuit », mais en vain la plupart du temps. Nous avons tous essayé maintes et maintes choses qui, si elles avaient fonctionné, nous auraient rendus célèbres il y a longtemps. Ce n'est pas un manque de persistance. Nous faisons de la recherche sûre, car c'est la façon d'obtenir les fonds pour essayer autre chose. Je pourrais vous énumérer facilement une centaine d'idées géniales, mais je ne sais pas laquelle fonctionnera.


Question : Quelles sont vos idées sur la façon dont la recherche devrait être financée pour laisser de la place aux expériences à risques élevés?

Finlay : Si vous croyez à l'évaluation par les pairs, la recherche à risques élevés n'a aucune place. Je crois personnellement que l'accent devrait être mis davantage sur la personne. Un chercheur qui a déjà fait ses preuves et qui publie une vingtaine d'articles par année depuis 20 ans poursuivra sans doute dans la même voie. Alors, pourquoi ne pas lui donner un peu de liberté en lui disant : « OK, va essayer quelque chose, tu n'as pas besoin de publier d'autres articles à ce stade de ta carrière, alors pourquoi ne pas tenter ta chance? ». Au Howard Hughes Medical Institute's (HHMI), on applique le concept Janelia Farm, qui laisse aux chercheurs dix ans pour faire quelque chose qui, espère-t-on, rapportera un prix Nobel. C'est un pari très risqué. Cela dit, je crois que le succès d'une recherche dépend autant de son auteur que de son contenu scientifique. On dit que si on choisit les bonnes personnes, il en découlera de bonnes choses. 


Question : L'approche du HHMI est fondée sur l'idée d'investir dans le chercheur, n'est-ce pas?

Finlay : Pas tout à fait. J'ai siégé à des comités de sélection du HHMI, et ce qui compte est le chercheur et ses réalisations; les deux sont indissociables. L'idée est de choisir de vraies bonnes personnes faisant du vrai bon travail. On regarde la totalité du programme. J'aime cette idée et ce concept.

Morgan : Oui, mais cela ne devrait pas seulement dire de verser des montagnes d'argent sur les vedettes de la recherche pour faire ce qu'elles font déjà très bien : la même vieille rengaine. Il faut leur dire clairement : nous avons besoin que tu penses autrement. Si vous investissez dans des programmes et des gens et leur dites : voici votre financement pour dix ans, il est sous-entendu que le résultat doit être transformateur. On s'attend à ce que le chercheur cesse d'être une « machine à articles » et arrête de produire 20 articles par année comme autant de tranches de saucisson pour commencer à prendre plus de risques. Dans ce genre d'investissement risqué, même les échecs devraient être documentés et célébrés – car cela fait partie du processus d'innovation réelle – dans l'espoir que sur les dix ans le taux de succès ira en augmentant.

Finlay : Permettez-moi de vous citer un exemple personnel : toute ma carrière est fondée sur l'étude de l'interaction entre les bactéries et les cellules mammaliennes qui engendre la maladie. Il y a quelques années, j'étais frustré, car nous n'allions nulle part du côté de la maladie comme telle. Nous produisions des articles splendides sur les mécanismes moléculaires, mais cela n'avait rien à voir avec la maladie. J'ai donc amené mon équipe à l'île Galiano pour une journée de réflexion. Nous avons lancé des idées sur l'orientation à prendre dans le domaine. Une de ces idées a été : « OK, voici des bactéries qui causent la diarrhée. Elles vivent dans l'intestin, lequel est rempli de microbes. Les microbes pourraient-ils avoir un rôle? ». Aucune étude n'avait été faite là-dessus. Nous avons pensé qu'il fallait peut-être accepter l'idée de ne pas étudier seulement les bactéries dans l'hôte, mais aussi le microbiote (microbes normalement présents dans le corps humain). J'ai donc soumis une demande de subvention aux IRSC. Mes demandes de subvention avaient toujours été très bien cotées par les comités des IRSC. J'avais toujours obtenu les subventions que j'avais demandées. Je soumets donc ce projet et je me fais totalement rejeter. Je me suis dit : « cela est si important pour moi que je vais le faire quand même ». Et, oui, ma productivité en a souffert; nous avons publié moins d'articles pendant quelques années. Mais aujourd'hui nous sommes des leaders dans le domaine. Nous avons fait des découvertes spectaculaires, qui donnent à penser qu'il est possible de manipuler le microbiote pour le rendre plus résistant aux maladies causant la diarrhée dans les pays en développement.


Question : Tout cela parce que vous avez misé sur une idée risquée?

Finlay : Cela nous a également menés dans le monde de l'asthme. Ma femme, qui est pédiatre, m'a dit un jour en arrivant à la maison : « Brett, les taux d'asthme sont plus élevés chez les enfants qui ont reçu des antibiotiques avant l'âge d'un an ». J'ai convaincu un étudiant diplômé de faire une expérience où nous avons traité des souris avec des antibiotiques avant de les exposer à l'asthme. Nous n'avons reçu aucun financement; j'ai fait l'étude à temps perdu sur deux ans. J'ai tenté une demande de subvention, mais je n'ai pas été pris au sérieux. Et les résultats ont été spectaculaires. Nous avons maintenant des données solides. Nous travaillons dans le domaine de l'asthme en raison de cette toute nouvelle théorie selon laquelle certaines bactéries sont nécessaires au début de la vie; si vous ne les avez pas, vous devrez vivre avec l'asthme et les allergies. Une fois que j'ai fait cette démonstration, les organismes de financement ont dit : « Fantastique, voilà plus d'argent ».


Question : Quelle est votre expérience, Dr Morgan?

Morgan : Dans ma carrière, j'ai eu beaucoup de succès dans mes demandes de subvention et dans mes travaux de recherche traditionnelle fondés sur des données en services de santé. C'est une façon « sûre » d'obtenir des fonds et de publier des articles. Donc au début de ma carrière, je n'avais aucun mal à faire financer mes projets. Toutefois, mes intérêts ont commencé à changer; j'ai perdu de l'intérêt pour la description des problèmes, et j'en ai gagné pour la recherche de solutions. Je voulais faire plus de recherche comparative sur les politiques au Canada et à l'étranger et, surtout, me faire accompagner par les responsables des politiques dans ce travail. Il semblait très risqué d'investir dans quelque chose sous prétexte qu'il serait intéressant que les responsables des politiques du Canada puissent parler à leurs homologues étrangers. Or, les projets de cette nature ont essuyé un refus catégorique. C'était la première fois qu'un de mes projets recevait une note inférieure au seuil de financement : 1,9 sur une note possible de 4,9. Je ne savais même pas qu'il existait une note aussi basse! Cela a eu l'effet d'une gifle et m'a clairement fait comprendre que je ne devais plus proposer ce genre de travaux. Heureusement, les IRSC me sont venus en aide avec une subvention d'équipe émergente, dont j'ai pu consacrer un petit montant pour exécuter une partie de ces travaux et, au niveau de l'impact sur les politiques, cela s'est avéré un des meilleurs investissements que nous ayons faits dans la compréhension des politiques et dans la création d'alliances et d'échanges dans tout le pays. Les pairs évaluateurs ne voulaient pas du tout s'aventurer dans cette voie, mais je sais que les intervenants canadiens en politiques de santé apprécient ce que nous faisons aujourd'hui. Cela a été très gratifiant et je suis convaincu que cela a eu un impact sur les politiques canadiennes qui dépasse celui que nous avons eu avec notre recherche plus traditionnelle d'avant.


Question : Quelle est l'importance des échecs, de la mauvaise tournure d'une expérience?

Morgan : C'est important dans la mesure où vous pouvez en tirer des leçons. On peut échouer dans une demande de financement, et on peut échouer dans un projet. De nombreux projets financés se soldent par un échec. Nous devrions l'accepter si le chercheur a échoué après avoir fait ce qu'il a proposé; c'est quand même un succès, pourvu d'en tirer un maximum de leçons. 

Finlay : L'échec joue un rôle important en sciences. Dans mon domaine, probablement de 90 à 95 % de ce que nous tentons ne fonctionne pas. Les succès sont exceptionnels, du point de vue de l'expérimentation en tous cas.


Question : Pour utiliser l'analogie avec le base-ball, si un joueur frappe un coup sûr à toutes ses quatre présences au bâton, il est considéré comme très bon, malgré un taux d'échec de 75 %. Le même principe s'applique-t-il en sciences?

Finlay : Absolument. Si vous allez en terrain inexploré, le taux d'échec est beaucoup plus élevé.

Morgan : Il est important de se rappeler qu'il ne faut pas envoyer n'importe qui au marbre pour tenter de défoncer la clôture. Vous voulez envoyer au marbre les gens qui ont une chance de réussir l'exploit s'ils font contact avec la balle. Nous ne devrions pas investir aveuglément dans les idées à risques élevés. Il faut investir dans les gens capables de frapper la longue balle.


Question : Ainsi, vous semblez convenir tous les deux de la nécessité d'une sorte de mécanisme appuyant la recherche à risques-avantages élevés, et de l'absence d'un tel mécanisme à l'heure actuelle, n'est-ce pas?

Morgan : Encore une fois, je dirais que cela devrait faire partie du portefeuille d'investissements général d'une organisation comme les IRSC.

Finlay : Cela existe déjà, sans être désigné comme tel. Il n'y a pas de programmation officielle pour les recherches vraiment originales. Cela dit, si vous frappez un « coup de circuit », vous pourrez faire financer votre prochain projet beaucoup plus facilement. Vous y allez donc pour le circuit – sans oser le mentionner dans votre demande. Je dis toujours à mes étudiants qu'il y a les demandes de subvention, et qu'il y a la recherche, et que les deux ne devraient jamais se rencontrer. Ce sont deux choses différentes. Il faut d'abord obtenir les fonds, et ensuite tenter de faire de la vraie bonne recherche.