2012 du Prix de publication Lap-Chee Tsui

L'Institut de génétique des Instituts de recherche en santé du Canada (IG des IRSC) est heureux d'annoncer les lauréats et les finalistes de cette année du Prix de publication Lap-Chee Tsui, prix reconnaissant la recherche exceptionnelle menée par des stagiaires et qui s'inscrit dans le mandat de l'IG des IRSC. L'IG des IRSC a créé ce prix en hommage à l'un des plus grands chercheurs canadiens, le Dr Lap-Chee Tsui, dont la découverte du gène de la fibrose kystique a représenté une percée dans la recherche sur les maladies génétiques humaines.

Lauréats du Prix de publication Lap-Chee Tsui

Recherche biomédicale :

Recherche clinique, recherche sur les services de santé et la santé des populations, ou recherche sur les questions éthiques, juridiques et sociales soulevées par la génétique :

Finalistes du Prix de publication Lap-Chee Tsui

Au total, les IRSC ont reçu 24 mises en candidature, dont 21 en recherche biomédicale et trois dans les domaines de la recherche clinique, de la recherche sur les services de santé et la santé des populations, ou de la recherche sur les questions éthiques, juridiques et sociales soulevées par la génétique.

Nous désirons remercier toutes les personnes qui ont proposé des candidats de leur intérêt pour ce programme et toutes les personnes proposées de leur remarquable contribution à la recherche en génétique.

Pour de plus amples renseignements au sujet du prochain concours, consultez le site Web de l'IG des IRSC à l'automne 2013.

Sincères salutations,

Paul Lasko, Ph.D.
Directeur scientifique
Institut de génétique des IRSC

Résumés non-scientifique

Un déclencheur de l’épissage alternatif régule la pluripotence et la reprogrammation des cellules souches embryonnaires

Les cellules souches sont des cellules « primitives » ayant la capacité unique de se renouveler presque indéfiniment (processus appelé autorenouvellement) tout en conservant leur capacité d’engendrer tous les types de cellules du corps (p. ex. cellules du muscle cardiaque, neurones du cerveau). Elles sont donc très prometteuses pour la modélisation des maladies et la médecine régénératrice. Dans cette optique, les chercheurs s’efforcent depuis des années de trouver des façons d’utiliser les cellules souches pour remplacer des cellules et des tissus malades ou lésés, entre autres dans le cas des pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer. Pour atteindre cet objectif ambitieux, de grands efforts ont été déployés pour caractériser avec précision les mécanismes sous-jacents qui régissent le devenir des cellules souches pendant le développement, et ce, dans le but de pouvoir manipuler ces mécanismes pour diriger la production de cellules selon les intérêts thérapeutiques. Au moyen de technologies génomiques de pointe, cette étude a révélé une nouvelle couche de régulation de l’expression génique dans les cellules souches d’embryons humains et murins. Plus particulièrement, nous avons identifié un nouveau gène qui déclenche le devenir des cellules souches en stimulant soit l’autorenouvellement, soit l’acquisition d’une nouvelle identité cellulaire. Cette découverte a modifié de façon importante la compréhension des programmes génétiques régissant les cellules souches. Ce projet de recherche résulte d’une collaboration fructueuse entre cinq laboratoires de l’Université de Toronto. Il a été rendu possible grâce au soutien des Instituts de recherche en santé du Canada sous la forme d’une subvention de fonctionnement pour l’équipe Blencowe et d’une bourse postdoctorale pour M. Gabut.

Évaluation de la consultation génétique pour les proches d’une personne schizophène à l’ère moléculaire

La schizophrénie est une grave maladie mentale qui touche environ un Canadien sur cent. Souvent qualifiée de « maladie la plus invalidante chez les jeunes », la schizophrénie représente un fardeau important pour ceux qui en sont atteints, leur famille et la société en général. La schizophrénie est un trouble largement attribuable à une composante génétique qui n’est pas encore bien comprise. La consultation génétique est un processus de communication visant à aborder les préoccupations liées à la présence ou au risque de manifestation d’un trouble génétique dans une famille. La sensibilisation accrue du public aux facteurs de risque génétiques des maladies et l’avènement de la médecine personnalisée font en sorte que les individus ayant des antécédents familiaux de schizophrénie auront de plus en plus recours à la consultation génétique. Le but de notre étude était d’évaluer pour la première fois l’utilité de la consultation génétique pour la schizophrénie. Nous avons constaté que la consultation génétique était utile pour aborder les préoccupations et les idées fausses au sujet de la maladie et de son caractère héréditaire. Nous avons aussi noté que la consultation génétique menait à une baisse importante de la stigmatisation. Les résultats font ressortir des stratégies grandement nécessaires à l’amélioration du procédé de consultation génétique en soins de santé mentale, ainsi qu’à son adoption et à sa disponibilité. Notre étude ouvre la voie à l’application des découvertes génétiques afin d’offrir de précieux services aux Canadiens atteints de maladie mentale et à leur famille.

Régulation posttranscriptionnelle de NOS1 par FMRP selon l’espèce dans le cortex cérébral en développement

L’évolution du néocortex cérébral pourrait expliquer certaines des capacités cognitives extraordinaires de notre espèce, comme la parole, le langage, la théorie de l’esprit et la pensée abstraite. Cependant, l’émergence de ces fonctions cognitives supérieures est associée à l’augmentation de notre vulnérabilité aux troubles touchant la cognition, tels que l’autisme et la schizophrénie. Bon nombre de troubles cognitifs trouvent leur origine dans des perturbations lors de l’établissement des circuits neuronaux du néocortex au début du développement. Cette étude a permis de découvrir un mécanisme de régulation qui contrôle comment l’ARNm des neurones situés dans l’aire de la parole et du langage de Broca est traduite en protéines au moment où les circuits neuronaux de cette région du néocortex propre à l’humain sont établis. Ce mécanisme de régulation est médié par la protéine de liaison à l’ARNm FMRP. La perte de FMRP chez l’humain engendre le syndrome du X fragile, la forme la plus courante de déficience intellectuelle et d’autisme héréditaires. Fait intéressant, ce mécanisme de régulation spécifique s’observe dans le néocortex des primates, mais pas dans celui des rongeurs. En démontrant qu’une protéine particulière est perturbée dans les cas de syndrome du X fragile chez l’humain, cette étude lève le voile sur une nouvelle voie pathologique qui pourrait mener à de nouvelles cibles thérapeutiques. De plus, la découverte de différences entre les espèces quant à la fonction de la protéine FMRP est d’une importance cruciale pour l’élaboration de modèles biologiques de FMRP et pour l’étude de ce trouble humain.

Variations structurales spécifiques aux sous-types du génome de 1 000 médulloblastomes

Le médulloblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus répandue chez l’enfant. Les traitements non spécifiques actuels comprennent la chirurgie, la radiothérapie du cerveau et la chimiothérapie intensive dont découlent des effets secondaires chroniques débilitants. Les traitements rationnels ciblés en fonction de la génétique pourraient permettre d’éliminer des effets secondaires. Or, aucun ne permet encore de traiter le médulloblastome. Pour faciliter la mise au point d’un traitement ciblé, nous avons analysé 1087 échantillons de médulloblastomes recueillis par le Medulloblastoma Advanced Genomics International Consortium (MAGIC) dans le but de repérer des mutations récurrentes ayant le potentiel de servir de cibles pharmacologiques.

L’architecture génomique des sous-groupes de médulloblastomes est manifestement hétérogène. Il a donc été nécessaire de les séparer selon le sous-groupe moléculaire : WNT, SHH, groupe 3, et groupe 4. Dans les sous-groupes SHH et groupe 3, nous avons identifié plusieurs nouvelles mutations pour lesquelles des médicaments pour d’autres formes de cancers existent, ce qui pourrait permettre de mettre au point un traitement ciblé plus rapidement dans ces cas. Dans le sous-groupe groupe 4, nous avons identifié une anomalie récurrente dans le gène SNCAIP, que l’on soupçonne d’être le gène pathogène. Cette cible de traitement potentielle mérite qu’on s’y attarde.

Nous avons trouvé plusieurs mutations récurrentes hautement ciblables qui pourraient servir de point de départ pour des essais cliniques. La coopération au sein d’un consortium international nous a permis de surmonter l’obstacle que représentait l’hétérogénéité intertumorale dans une tumeur pédiatrique rare et de cerner les cibles pharmacologiques pertinentes pour les enfants malades.

Différenciation dirigée des cellules souches pluripotentes humaines en épithélium mature des voies respiratoires produisant des protéines CFTR fonctionnelles

La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique mortelle qui s’attaque à plusieurs organes, dont les voies respiratoires. La mutation génétique la plus courante du gène de la FK (deltaF508) entraîne une carence en CFTR fonctionnelle. Or, cette protéine est essentielle au fonctionnement de l’épithélium, couche de cellules qui tapisse les cavités de bon nombre d’organes. L’accès limité à l’épithélium de patients atteints de FK représente un défi majeur en vue de l’élaboration d’un médicament thérapeutique. Générées à partir de tissus cutanés, les cellules souches pluripotentes induites (CSPi) sont fort prometteuses en tant que source renouvelable de cellules propres aux patients. Une fois manipulées, ces cellules ressemblent aux cellules souches embryonnaires et peuvent générer tous les types de cellules du corps. La capacité de produire des cellules de l’épithélium des voies respiratoires permettra de procéder au criblage à haut débit de médicaments potentiels pour traiter la FK. Cependant, l’absence de méthode fiable permettant de générer de l’épithélium mature des voies respiratoires à partir de cellules souches pluripotentes humaines a entravé l’utilisation des CSPi dans la recherche de traitement contre les maladies respiratoires. Dans notre rapport publié dans la revue Nature Biotechnology, nous avons mis au point une méthode pour générer de l’épithélium des voies respiratoires produisant des protéines CFTR fonctionnelles à partir de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) et de CSPi humaines. En traitant les CSEh de façon précise avec des facteurs de croissance choisis en raison de leur rôle important dans le développement des poumons, celles-ci ont été transformées en cellules épithéliales des voies respiratoires produisant des protéines CFTR fonctionnelles. À titre de validation de principe, nous avons aussi montré que les cellules épithéliales dérivées des CSPi de patients atteints de FK peuvent être utilisées pour évaluer de nouveaux composés pour traiter la FK. La capacité de produire des cellules des voies respiratoires à partir des CSPi de patients suscite de grands espoirs en recherche de traitements novateurs contre la FK dans les domaines de la recherche de médicaments, du génie tissulaire et de la transplantation de cellules.