Célébrons les retombées de la recherche en santé

Quand trop, c'est vraiment trop : une mutation génétique empêche la dégradation de la vitamine D

Glenville Jones
Département des sciences biomédicales et moléculaires, Université Queen's

Introduction

Après la Deuxième Guerre mondiale, la Grande-Bretagne s'est retrouvée aux prises avec une « épidémie » d'hypercalcémie infantile idiopathique (HII), une maladie qui provoque une accumulation de calcium dans les reins. L'enrichissement excessif des aliments par la vitamine D a été pointé du doigt, ce qui a poussé le gouvernement à brusquement abandonner cette pratique. L'incidence d'HII a légèrement diminué depuis la fin de la vitaminisation, mais la maladie continue à être diagnostiquée dans le monde entier, y compris au Canada.

J'ai récemment démontré, en collaboration avec deux pédonéphrologues allemands, Martin Konrad et Karl–Peter Schlingmann, que l'une des principales causes de l'HII est un ensemble de mutations génétiques perte–de–fonction de CYP24A1, l'enzyme responsable de la dégradation de la vitamine D. Cette perte de fonction provoque une accumulation de vitamine D et, puisque cette dernière joue un rôle prépondérant dans la régulation de la calcémie, une concentration excessive de calcium dans le sang. S'ensuivent des lésions rénales, des calculs rénaux et une calcification des tissus mous.

La science fondamentale à la base de l'application clinique

J'étudie l'enzyme CYP24A1 depuis vingt ans, et mes travaux ont démontré son rôle exact dans la voie de dégradation des principales formes de vitamine D. En 1996, avec l'aide de PARTEQ, le bureau de commercialisation de la technologie de l'Université Queen's, et en partenariat avec le Dr Martin Petkovich, j'ai cofondé une société de biotechnologie en démarrage, Cytochroma inc., qui a mis au point des inhibiteurs de CYP24A1. Le processus de développement de ces médicaments en est maintenant à des essais cliniques de phase 2. En outre, j'ai collaboré avec le Dr René St–Arnaud, de l'Hôpital Shriners pour enfantsde Montréal, pour démontrer, au moyen d'une souris knockout ayant une mutation perte–de–fonction de CYP24A1, que l'excrétion de la vitamine D semble nécessiter la présence de l'enzyme; par conséquent, le défaut génétique a rendu l'animal vulnérable à la toxicité à la vitamine D.

Avec une approche misant sur la recherche fondamentale, notre objectif était de mieux comprendre CYP24A1. Or, nos collègues allemands ont communiqué avec nous, car ils avaient découvert des mutations génétiques dans les enzymes de patients atteints d'HII. Ils voulaient savoir – comme nous d'ailleurs! – s'il ne s'agissait que de variantes génétiques (polymorphismes), ou s'il était plutôt question d'une mutation perte–de–fonction.

Grâce à nos travaux précédents et au modèle informatique de l'enzyme CYP24A1 humaine que nous avions développé, nous avons pu discerner assez rapidement que les changements de CYP21A1 chez les bébés atteints d'HII correspondaient probablement à des mutations perte–de–fonction. Nous avons néanmoins décidé de recréer la plupart des modifications génétiques observées chez les patients dans un modèle de culture cellulaire. Dans tous les cas, la mutation a mené à une absence d'activité enzymatique. Ce résultat ne pouvait être plus probant : l'HII est causée par des mutations de l'enzyme CYP24A1.

Sans l'aide de ces outils de recherche fondamentale financés par les IRSC, la démonstration du rôle de la CYP24A1 se serait avérée bien plus ardue. Autrement dit, notre travail préparatoire et les outils que nous avons conçus ont ouvert la voie à cette percée clinique. Nous avons entrepris nos recherches sans comprendre toute l'importance du rôle de CYP24A1... mais cette découverte justifie entièrement les longues années de recherche fondamentale passées à étudier cette enzyme.

Résultats

En août 2011, le New England Journal of Medicine a publié notre étude en la qualifiant d'historique. Une série d'études, surtout parues dans des revues américaines, ont depuis confirmé que les mutations de CYP24A1 entraînent une hypercalcémie non seulement chez les enfants, mais également chez les adultes. En effet, les patients adultes présentent souvent des calculs rénaux; par conséquent, nos travaux ont inspiré des études sur la fréquence de la présence de mutations de l'enzyme chez ces personnes. En fait, selon des estimations récentes de la fréquence de polymorphisme et de mutation de CYP24A1 dans la population (1 cas sur 120), ces changements génétiques pourraient représenter une cause importante de calculs rénaux.

Nos travaux ont également mené à une simplification des méthodes utilisées pour diagnostiquer les maladies liées à l'enzyme CYP24A1, grâce à des méthodes améliorées de détection par spectrométrie de masse des métabolites de la vitamine D hydroxylés en position 24, absents chez les personnes atteintes d'HII. Armés de ces nouveaux outils, Celia Rodd, de l'Université McGill et de l'Hôpital de Montréal pour enfants, et moi avons mis sur pied un programme de dépistage ciblant tous les Canadiens atteints d'HII déclarés (environ 600) dans les centres de pédiatrie du pays. Il s'agit là d'un exemple clair de recherche passant du laboratoire au chevet des patients, puis retournant au laboratoire. Nous croyons qu'un jour, nos travaux aideront à diagnostiquer, à prendre en charge et à traiter l'hypercalcémie chez les patients du monde entier.

Remerciements

Collaborateurs : Karl–Peter Schlingmann et Martin Konrad, Hôpital de Münster pour enfants / Université de Münster; René St–Arnaud, Hôpital Shriners / Université McGill; Celia Rodd, Hôpital de Montréal pour enfants / Université McGill; Dr Charles Bishop, PDG de Cytochroma inc., Markham (Ontario).

Financement : Instituts de recherche en santé du Canada (de nombreuses subventions de fonctionnement et université–industrie); Cytochroma inc. (Research Impact), Markham (Ontario).

Références

Schlingmann, K.P., M. Kaufmann, S. Weber, A. Irwin, C. Goos, U. John, J. Misselwitz, G. Klaus, E. Kuwertz–Broking, H. Fehrenbach, A.M. Wingen, T. Guran, J.G. Hoenderop, R.J. Bindels, D.E. Prosser, G. Jones, et M. Konrad. « Mutations of CYP24A1 and Idiopathic Infantile Hypercalcemia », New England Journal of Medicine, 365, 2011, p. 410–421. [Publié en ligne le 15 juin 2011 avant l'impression].

Jones, G., M. Kaufmann, et D. Prosser. « 25–hydroxyvitamin D3–24–hydroxylase (CYP24A1): Its important role in the degradation of vitamin D », Archives of Biochemistry and Biophysics [dans un numéro spécial sur la vitamine D, édité par DeLuca, H. F., et L. A. Plum], 523, 2012, p. 9–18. [Publié en ligne le 12 novembre 2011 avant l'impression].

Lumière! Caméra! Action! Promotion d'un mode de vie sain dans les écoles de la Colombie–Britannique grâce à Action Schools! BC

Heather A. McKay
Département d'orthopédie et Département de médecine générale, Université de la Colombie-Britannique
Centre for Hip Health and Mobility, Vancouver Coastal Health Research Institute

Heather M. Macdonald
Département d'orthopédie et Département de médecine générale, Université de la Colombie-Britannique
Centre for Hip Health and Mobility, Vancouver Coastal Health Research Institute
Child & Family Research Institute, Vancouver, C.-B.

Lindsay Nettlefold
Département d'orthopédie, Université de la Colombie-Britannique
Centre for Hip Health and Mobility, Vancouver Coastal Health Research Institute

Bryna Kopelow
JW Sporta, Richmond, C.-B.

Jennifer Fenton
JW Sporta, Richmond, C.-B.

Patti–Jean Naylor
École des sciences de l'exercice, de l'éducation physique et de l'éducation sur la santé, Université de Victoria

Introduction

La santé de nos enfants est en crise. Les statistiques actuelles montrent que seulement 7 % des jeunes Canadiens atteignent les niveaux recommandés d'activité physique quotidienne1. De plus, les jeunes Canadiens consacrent près de neuf heures par jour à des activités sédentaires1 et plus de 75 % des jeunes de 2 à 17 ans ne consomment pas les cinq portions de fruits et de légumes recommandées chaque jour2. Ce manque d'activité et ces mauvaises habitudes alimentaires entraînent un déclin de la capacité cardiovasculaire et une hausse des taux de surpoids, d'obésité et de diabète de type 2 chez les jeunes Canadiens3, 4. Cette crise est un enjeu de santé publique majeur qui menace d'alourdir considérablement le fardeau des maladies chroniques au Canada. Nous avons besoin de solutions efficaces et viables pour promouvoir de saines habitudes de vie chez les jeunes. Étant donné que les enfants passent la majeure partie de leur temps d'éveil à l'école et que les écoles rejoignent une population variée, celles–ci représentent souvent un terrain de choix pour la mise en œuvre de programmes de promotion de la santé5. Cependant, peu de programmes en milieu scolaire se sont révélés efficaces ou viables.

Action Schools! BC (AS! BC) est l'exception à la règle. Mis sur pied en 2002, AS! BC est un modèle de pratique exemplaire visant à aider les écoles élémentaires à créer des plans d'action individualisés pour promouvoir des modes de vie sains, sans toutefois négliger la réussite scolaire. AS! BC favorise la création d'occasions variées de faire de l'activité physique et de bien s'alimenter au quotidien, et aide les écoles à faire en sorte que les choix santé soient aussi les choix faciles pour les élèves, les enseignants, les administrateurs et d'autres intervenants du milieu scolaire. Nous avons pour vision d'intégrer les modes de vie sains à la culture des écoles de la C.–B. et d'assurer leur maintien par des partenariats avec les familles et les communautés.

L'évaluation au service de l'expansion

En 2003, peu après le lancement du programme, nous avons entrepris d'évaluer de façon rigoureuse l'efficacité d'AS! BC à stimuler l'activité physique et à améliorer divers résultats de santé chez les élèves à l'élémentaire. Tout d'abord, l'équipe de soutien d'AS! BC a conçu des ressources pratiques de développement professionnel en lien avec le programme d'enseignement (ressources didactiques et d'appoint) qui ont contribué à une approche générale de promotion de la santé à l'école et à des résultats scolaires et de santé particuliers. Bon nombre de ces ressources figuraient dans les boîtes à outils fournies aux enseignants des écoles participantes. Ensuite, notre équipe d'évaluation a réalisé des essais contrôlés randomisés dans dix écoles élémentaires de Vancouver et de Richmond (sept interventions et trois pratiques habituelles). Dans ces dix écoles, plus de 500 élèves de la quatrième à la sixième année se sont portés volontaires pour participer à notre évaluation factuelle détaillée des résultats de santé, qui s'est étalée sur une année scolaire et demie.

Nous avons constaté que, par la promotion de l'activité physique dans les six « zones d'exercice », AS! BC avait eu un impact positif considérable sur le nombre de minutes d'activité physique consenties aux élèves6. soit un quart d'heure d'exercice supplémentaire par jour sous la forme d'un simple programme de sauts (Bounce at the Bell) – dans la zone d'exercice située en classe. Par suite de l'augmentation de l'activité physique, les élèves des écoles participantes affichaient des gains considérables au chapitre de la masse osseuse et de la résistance des os7, 8, 9, ainsi que des progrès sur le plan de la capacité cardiovasculaire et de la tension artérielle10. Ils étaient aussi plus conscientisés que les enfants des écoles non participantes par rapport aux besoins nutritionnels. De plus, malgré les 15 minutes retranchées au temps d'enseignement régulier, les élèves des écoles participantes ont su maintenir un rendement scolaire comparable à celui des autres enfants11. Selon les groupes de discussion tenus, les enseignants, les parents et les élèves se sont dits très satisfaits du modèle et des ressources d'AS! BC.12

Ces résultats positifs ont eu un impact considérable sur la santé à l'école en C.–B. en fournissant les bases nécessaires à l'application à grande échelle du modèle d'AS! BC et à la création d'autres modules et politiques de santé à l'école. En particulier, en 2004, nous avons reçu l'aide financière du ministère de la Santé de la C.–B. pour mettre en œuvre AS! BC à la grandeur de la province et, en 2005, nous avons conçu des composantes pour la maternelle à la troisième année et pour les écoles intermédiaires. Une composante de leadership écolier s'est ajoutée en 2006 de même qu'une composante de saine alimentation en 2007, et ce, à l'échelle provinciale. AS! BC contribue à la mise en œuvre des recommandations en matière d'activités physiques quotidiennes pour les enfants de la maternelle à la septième année et à l'application des Lignes directrices relatives à la vente d'aliments et de boissons dans les écoles de la C.–B.

De 2005 à 2007, nous avons évalué AS! BC à la suite de son élargissement à des écoles de quatre autorités sanitaires provinciales. Même si, dans cet essai, les enseignants ont eu considérablement moins d'interaction avec l'équipe de soutien d'AS! BC que dans l'essai initial, nous avons noté une amélioration de la capacité cardiovasculaire chez les enfants des écoles participantes au cours de la première année, qui est passée de 38 à 42 % (changement de pourcentage ajusté).

L'année scolaire 2011–2012 a marqué le huitième anniversaire de la mise en œuvre d'AS! BC à l'échelle provinciale; au 30 juin 2012, 1 455 (92 %) écoles de la C.–B. étaient inscrites au programme. La participation aux ateliers offerts par l'équipe de soutien d'AS! BC a largement dépassé les attentes : 86 % des écoles de la province, représentant plus de 62 000 enseignants, administrateurs et autres intervenants clés, ont participé à un ou plusieurs ateliers depuis 2004. Cet intérêt considérable confirme la valeur et la pertinence du cadre d'action d'AS! BC et des services de soutien et des ressources disponibles. De plus, l'application d'AS! BC à grande échelle a jeté les bases d'une recherche de pointe sur la mise en œuvre des cadres de promotion de la santé à l'école. Il faut continuer à engager les écoles partout dans la province et à soutenir la mise en œuvre du programme et la poursuite des efforts en appui à la santé des enfants de la C.–B.

Résultats

Les partenariats font partie intégrante du succès d'AS! BC depuis le début et continuent de nous ouvrir la voie. Les collaborations nationales et internationales améliorent AS! BC en lui permettant de s'allier à des mouvements sociaux plus vastes faisant la promotion d'une vie saine, de s'enrichir de nouvelles interventions et pratiques exemplaires et d'établir des liens entre l'équipe de soutien et d'autres organisations engagées dans la promotion de la santé à l'école.

Ailleurs au Canada, des ententes ou des collaborations informelles existent avec le Yukon et la Nouvelle–Écosse; de l'information et des ressources sont partagées de manière informelle avec l'Alberta, la Saskatchewan, le Manitoba, le Nouveau-Brunswick, Terre-Neuve-et-Labrador et le Nunavut. Le programme Ever Active Schools de l'Alberta a adopté le modèle de la boîte à exercice en classe d'AS! BC, et il est question d'intégrer les ressources didactiques et de soutien d'AS! BC au Alberta Project Promoting Active Living and Healthy Eating (APPLE). En Saskatchewan, le programme In Motion a envoyé des délégués à la formation, a fait l'achat de la boîte à exercice en classe et a créé un programme scolaire inspiré d'AS! BC. De plus, avec l'aide de l'Initiative sur le diabète chez les Autochtones de Santé Canada, la formation ainsi que les ressources de soutien et didactiques d'AS! BC ont servi à cibler des écoles de la Saskatchewan avec le Conseil tribal de Yorkton et le Grand conseil de Prince Albert.

À l'étranger, les équipes d'évaluation et de soutien d'AS! BC ont communiqué avec des chercheurs et des praticiens en Afrique du Sud qui ont intégré le cadre complet de promotion de la santé à l'école et les services de soutien technique sur la base de la consultation. AS! BC a aussi été reconnu par le Parlement irlandais, les organisateurs des Jeux du Commonwealth de 2014 et le président du Conseil de l'activité physique et de la nutrition de Norvège.

À l'avenir, l'équipe de soutien d'AS! BC continuera de seconder les écoles participantes actuelles et futures et prendra appui sur les partenariats établis avec d'autres organisations ayant à cœur d'améliorer la santé des jeunes Canadiens. Ces efforts assureront qu'AS! BC continuera d'offrir à plus d'enfants plus d'occasions de faire des choix de vie sains.

Remerciements

Nous désirons témoigner notre gratitude aux administrateurs scolaires, aux enseignants, aux parents et aux élèves des écoles d'Action Schools! BC pour leur soutien et leur participation à l'étude d'évaluation initiale et pour leur contribution au succès du programme.

Personnes, communautés/villes/ régions et organisations participantes : Université de la Colombie–Britannique, Université de Victoria, JW Sporta, gouvernement de la Colombie–Britannique (ministères de la Santé et de l'Éducation), 2010 Legacies Now, Directorate of Agencies for School Health (DASH BC)

Financement : Nous sommes reconnaissants envers les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) pour leur soutien à la mise en œuvre d'Action Schools! BC à l'échelle provinciale.

Notes en bas de page

Note en bas de page 1

Colley, R.C., D. Garriguet, I. Janssen, C.L. Craig, J. Clarke, M.S. Tremblay. « Physical activity of Canadian children and youth: accelerometer results from the 2007 to 2009 Canadian Health Measures Survey », Health Rep, 22, 2011, p. 15–23.

1

Note en bas de page 2

Tjepkema, M., M. Shields. « Nutrition: Findings from the Canadian Community Health Survey – Overweight Canadian children and adolescents », Statistics Canada Catalogue no 82–620– XWE2005001, 2005.

2

Note en bas de page 3

Shields, M. « Overweight and obesity among children and youth », Health Rep,17, 2006, p. 27–42.

3

Note en bas de page 4

Ball, G.D., L.J. McCargar. « Childhood obesity in Canada: a review of prevalence estimates and risk factors for cardiovascular diseases and type 2 diabetes », Can. J. Appl. Physiol, 28, 2003, p. 117–140.

4

Note en bas de page 5

Fox, K.R., A. Cooper, J. McKenna. « The school and promotion of children's health–enhancing physical activity: Perspectives from the United Kingdom », J. Sch. Health, 23, 2004, p. 338–358.

5

Note en bas de page 6

Naylor, P.J., H.M. Macdonald, D.E. Warburton, K.E. Reed, H.A. McKay. « An active school model to promote physical activity in elementary schools: Action Schools! BC », Br. J. Sports Med, 42, 2008, p. 338–343.

6

Note en bas de page 7

Macdonald, H.M., D.M. Cooper, H.A. McKay. « Anterior–posterior bending strength at the tibial shaft increases with physical activity in boys: evidence for non–uniform geometric adaptation », Osteoporos. Int, 20, 2009, p. 61–70.

7

Note en bas de page 8

Macdonald H.M., S.A. Kontulainen, K.M. Khan, H.A. McKay. « Is a school–based physical activity intervention effective for increasing tibial bone strength in boys and girls? », J. Bone Miner. Res., 22, 2007, p. 434–446.

8

Note en bas de page 9

Macdonald, H.M., S.A. Kontulainen, M.A. Petit, T.J. Beck, K.M. Khan, H.A. McKay. « Does a novel school–based physical activity model benefit femoral neck bone strength in pre– and early pubertal children? », Osteoporos. Int, 19 2008, p. 1445–1456.

9

Note en bas de page 10

Reed, K.E., D.E. Warburton, H.M. Macdonald, P.J. Naylor, H.A. McKay. « Action Schools! BC: a school–based physical activity intervention designed to decrease cardiovascular disease risk factors in children », Prev. Med, 46, 2008, p. 525–531.

10

Note en bas de page 11

Ahamed, Y., H. Macdonald, K. Reed, P.J. Naylor, T. Liu–Ambrose, H.A. McKay. « School–based physical activity does not compromise children's academic performance », Med. Sci. Sports Exerc, 39, 2007, p. 371–376.

11

Note en bas de page 12

Naylor, P., H.M. Macdonald, K.E. Reed, H.A. McKay. « Action Schools! BC: A socio–ecological approach to modifying chronic disease risk factors in elementary school children », Prev Chronic Dis [serial online], 2006. Disponible à : Centers for Disease Control and Prevention. Consulté le 20 mai 2006.

12

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