Résultats de concours : Prix de publication Lap-Chee Tsui (2013)

L'Institut de génétique des Instituts de recherche en santé du Canada (IG des IRSC) est heureux d'annoncer les lauréats et les finalistes de cette année du Prix de publication Lap-Chee Tsui (2013), prix reconnaissant la recherche exceptionnelle menée par des stagiaires et qui s'inscrit dans le mandat de l'IG des IRSC. L'IG des IRSC a créé ce prix en hommage à l'un des plus grands chercheurs canadiens, le Dr Lap-Chee Tsui, dont la découverte du gène de la fibrose kystique a représenté une percée dans la recherche sur les maladies génétiques humaines.

Lauréate - Recherche biomédicale

Lauréate - Recherche clinique, recherche sur les services de santé et la santé des populations, ou recherche sur les questions éthiques, juridiques et sociales soulevées par la génétique

Finalistes

Au total, 36 mises en candidature ont été reçues, dont 27 en recherche biomédicale et 9 dans les domaines de la recherche clinique, de la recherche sur les services de santé et la santé des populations, ou de la recherche sur les questions éthiques, juridiques et sociales soulevées par la génétique. Nous désirons remercier toutes les personnes qui ont proposé des candidats de leur intérêt pour ce programme et toutes les personnes proposées de leur remarquable contribution à la recherche en génétique.

Pour de plus amples renseignements au sujet du prochain concours, consultez le site Web de l'IG des IRSC à l'été 2014.

Sincères salutations,

Paul Lasko, Ph.D.
Directeur scientifique
Institut de génétique des IRSC


Résumés non scientifiques

Variable clonal repopulation dynamics influence chemotherapy response in colorectal cancer

Les chercheurs sur le cancer pensent actuellement que les tumeurs renferment des sous clones génétiques distincts, qui sont responsables de la croissance tumorale et de l'échec des traitements. Cet article est le premier où des chercheurs mettent en évidence la diversité fonctionnelle entre les cellules qui font partie d'un clone génétique, révélant une couche précédemment non reconnue de complexité au sein des tumeurs. En combinant le profilage des modifications du nombre de copies d'ADN, le séquençage de l'ADN, l'analyse des motifs de méthylation et le suivi de la lignée lentivirale, il a été possible de suivre la dynamique de repopulation de 150 cellules individuelles de 10 cancers colorectaux humains par des transplantations en séries chez la souris. Cette approche a révélé la variabilité de la prolifération et de la tolérance à la chimiothérapie de lignées individuellement marquées à l'intérieur de sous clones génétiques individuels. À signaler que la chimiothérapie a favorisé la dominance de lignées précédemment dormantes, fournissant les premières preuves formelles de l'existence de populations cellulaires dormantes dans le cancer colorectal. Ensemble, ces résultats documentent une caractéristique de la biologie des cellules tumorales solides dont il n'avait pas été fait état avant, à savoir qu'une diversité fonctionnelle existe dans des sous clones génétiques et constitue un déterminant clé de la réponse à la chimiothérapie. Plus globalement, ces conclusions représentent une importante avancée conceptuelle dans notre compréhension de la dynamique de la croissance intratumorale et de la réponse au traitement.

CAG size-specific risk estimates for intermediate allele repeat instability in Huntington disease

La maladie de Huntington (MH) est un trouble neurodégénératif héréditaire qui survient à l'âge adulte. C'est une maladie autosomique dominante, c'est à dire que les enfants d'un parent atteint ont 50 % de risques de l'être également une fois adultes. La mutation génétique en cause dans la MH a été mise en évidence, ce qui permet de « prédire » par dépistage génétique si une personne aura la MH et si elle risque ainsi de la transmettre à ses enfants. La mutation génétique en question consiste en l'expansion d'un court segment d'ADN à l'intérieur du gène de la MH, appelé « répétition CAG ». C'est le nombre de répétitions CAG qui détermine si une personne sera atteinte de la MH, les personnes atteintes en ayant 36 répétitions ou plus. Certaines personnes qui se soumettent au test prédictif reçoivent un résultat inusité dit « d'allèle intermédiaire ». Les personnes qui possèdent un allèle intermédiaire n'auront pas la MH, comme le voudrait le mode traditionnel de transmission héréditaire, mais leurs enfants restent susceptibles d'en être atteints une fois adultes. Les enfants sont à risque parce que le nombre de répétitions CAG peut augmenter lorsque le gène est transmis du parent à l'enfant. Si le nombre de répétitions CAG atteint ou dépasse 36, l'enfant sera atteint de la maladie de son vivant. Cette augmentation du nombre de répétitions CAG est ce qu'on appelle l'instabilité des répétitions CAG. À l'heure actuelle, la probabilité que les enfants de personnes ayant un allèle intermédiaire soient atteints de la MH à l'âge adulte est loin d'être connue avec clarté. Une technique moléculaire unique utilisée dans cette étude a permis d'estimer numériquement le risque d'instabilité des répétitions CAG. Le risque numérique guide la pratique clinique et renseigne exactement les personnes et les familles possédant un allèle intermédiaire.

Sex differences in the gut microbiome drive hormone-dependent regulation of autoimmunity

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune dont l'incidence augmente depuis les dernières décennies, notamment chez les Canadiens. Des études pangénomiques ont mis en évidence des facteurs de risque génétiques associés au DT1, mais n'ont pas porté sur l'impact de deux autres facteurs qui modifient l'auto-immunité : les facteurs de risque propres au sexe et les facteurs environnementaux (dont le microbiote intestinal commensal). L'incidence prépondérante de nombreuses maladies auto-immunes chez les femmes est connue, mais les mécanismes qui sous tendent ce phénomène sont mal compris. De plus, les changements dans l'alimentation, la prise d'antimicrobiens et l'hygiène ont modifié la façon dont les gens interagissent avec les bactéries intestinales non pathogènes, le microbiote. Nous avons découvert une interaction directe entre les hormones sexuelles et la composition du microbiote, et montré que des manipulations du microbiote pouvaient susciter une protection hormonodépendante contre l'auto-immunité dans un modèle murin génétiquement à risque. Le transfert du microbiote intestinal de mâles adultes à des femelles immatures a modifié le microbiote des receveuses, ce qui a provoqué des élévations de la testostérone et des changements métaboliques, une réduction de l'inflammation des îlots et de la production d'autoanticorps, et une protection contre le DT1. Ces effets dépendaient de l'activité des récepteurs aux androgènes. Ainsi, la flore microbienne commensale modifie les taux d'hormones sexuelles et régule le devenir des maladies auto-immunes chez les personnes à risque sur le plan génétique.

Polyglutamine domain flexibility mediates the proximity between flanking sequences in huntingtin

La maladie de Huntington (MH), maladie dégénérative dévastatrice, se traduit par une combinaison de symptômes physiques, cognitifs et psychiatriques. Elle est causée par une expansion de la répétition du triplet cytosine (C), adénine (A), guanine (G) au delà de la longueur normale du gène huntingtine. Le triplet CAG code un segment polyglutamine dans la protéine huntingtine, où les longueurs dépassant 37 répétitions causent la MH, mais non les longueurs de moins de répétitions. À l'aide de techniques de microscopie avancée pour observer la forme de cette protéine dans les cellules vivantes, nous avons démontré qu'elle subissait un changement de structure au seuil du nombre de répétitions qui cause la MH. Nous avons montré que le segment polyglutamine normal se comporte comme une « charnière souple » qui permet aux régions voisines de la huntingtine de s'unir et d'interagir, alors que cette flexibilité est perdue lorsque le segment polyglutamine est plus long. Nous posons l'hypothèse que cette perte de flexibilité nuit aux fonctions cellulaires normales de la huntingtine et contribue à l'apparition de la MH.

Unraveling the mechanism of protein disaggregation through a ClpB-DnaK interaction

Les protéines sont des machines biologiques complexes qui exécutent la plupart des activités cellulaires, mais dans des conditions de stress, leur structure normale peut être perturbée et elles peuvent devenir dysfonctionnelles. De plus, ces protéines mal repliées ont tendance à former des agrégats dans la cellule, dont l'accumulation peut submerger la machinerie cellulaire responsable du « contrôle de qualité » et entraîner la mort de la cellule. Chez l'humain, l'agrégation de protéines est associée à nombre d'affections graves, dont les maladies d'Alzheimer, de Huntington et de Parkinson. Dans certaines cellules, par contre, l'agrégation de protéines peut être inversée par un réseau de chaperons moléculaires Hsp104/ClpB et Hsp70/DnaK, qui ont la capacité unique de se fixer aux polypeptides non repliés normalement et de les remodeler. Toutefois, la nature de cette collaboration et le rôle que chaque chaperon joue dans le complexe ne sont pas encore totalement compris.

À l'aide de techniques de résonance magnétique nucléaire avancées, nous avons résolu la structure du complexe ClpB DnaK, révélant une molécule DnaK unique fixée à l'hexamère ClpB. Or, ce site de fixation recoupe dans une grande mesure celui du facteur d'échange des nucléotides, GrpE. De plus, nous avons montré que la présence de GrpE aux premiers stades des réactions de désagrégation empêchait l'association ClpB-DnaK, faisant ainsi obstacle à la réactivation des agrégats. Enfin, la fixation de DnaK à l'hexamère ClpB active ClpB, le préparant à la réaction d'extraction qui défait les agrégats. Ensemble, nos résultats sur les plans de la structure et de la biochimie jettent de la lumière sur le mécanisme de désagrégation des protéines ClpB-DnaK, clarifiant les rôles des acteurs moléculaires individuels, et fournissant des renseignements essentiels en vue de la mise au point éventuelle de traitements rationnels pour l'élimination d'agrégats cellulaires qui posent un énorme défi pour la santé humaine.

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