Résultats de concours : Prix de publication Lap-Chee Tsui (2014)

L'Institut de génétique des Instituts de recherche en santé du Canada (IG des IRSC) est heureux d'annoncer les lauréats et les finalistes de cette année du Prix de publication Lap-Chee Tsui (2014), prix reconnaissant la recherche exceptionnelle menée par des stagiaires et qui s'inscrit dans le mandat de l'IG des IRSC.

L'IG des IRSC a créé ce prix en hommage à l'un des plus grands chercheurs canadiens, le Dr Lap-Chee Tsui, dont la découverte du gène de la fibrose kystique a représenté une percée dans la recherche sur les maladies génétiques humaines.

Colauréates - Recherche biomédicale

Lauréat - Recherche clinique, recherche sur les services de santé et la santé des populations, ou recherche sur les questions éthiques, juridiques et sociales soulevées par la génétique

  • Pawel Buczkowicz (University of Toronto)

    Pawel Buczkowicz, Christine Hoeman, Patricia Rakopoulos, Sanja Pajovic, Louis Letourneau, Misko Dzamba, Andrew Morrison, Peter Lewis, Eric Bouffet, Ute Bartels, Jennifer Zuccaro, Sameer Agnihotri, Scott Ryall, Mark Barszczyk, Yevgen Chornenkyy, Mathieu Bourgey, Guillaume Bourque, Alexandre Montpetit, Francisco Cordero, Pedro Castelo-Branco, Joshua Mangerel, Uri Tabori, King Ching Ho, Annie Huang, Kathryn R Taylor, Alan Mackay, Anne E Bendel, Javad Nazarian, Jason R Fangusaro, Matthias A Karajannis, David Zagzag, Nicholas K Foreman, Andrew Donson, Julia V Hegert, Amy Smith, Jennifer Chan, Lucy Lafay-Cousin, Sandra Dunn, Juliette Hukin, Chris Dunham, Katrin Scheinemann, Jean Michaud, Shayna Zelcer, David Ramsay, Jason Cain, Cameron Brennan, Mark M Souweidane, Chris Jones, C David Allis, Michael Brudno, Oren Becher & Cynthia Hawkins. (2014). Genomic analysis of diffuse intrinsic pontine gliomas identifies three molecular subgroups and recurrent activating ACVR1 mutations. Nature Genetics, 46(5): 451-6.

Finalistes

Au total, 28 mises en candidature ont été reçues, dont 22 en recherche biomédicale et 6 dans les domaines de la recherche clinique, de la recherche sur les services de santé et la santé des populations, ou de la recherche sur les questions éthiques, juridiques et sociales soulevées par la génétique. Nous désirons remercier toutes les personnes qui ont proposé des candidats de leur intérêt pour ce programme et toutes les personnes proposées de leur remarquable contribution à la recherche en génétique.

Pour de plus amples renseignements au sujet du prochain concours, consultez le site Web de l'IG des IRSC à l'été 2015.

Sincères salutations,

Paul Lasko, Ph.D.
Directeur scientifique
Institut de génétique des IRSC


Résumés non scientifiques

Protein Interaction Network of the Mammalian Hippo Pathway Reveals Mechanisms of Kinase-Phosphatase Interactions

Les organes de notre corps sont composés de cellules qui reçoivent constamment des signaux provenant de leur environnement extérieur et y répondent en adaptant leur comportement de diverses manières. Dans cette optique, la voie Hippo consiste en un système de protéines qui régule la taille des organes en agissant sur les phases de croissance et de division des cellules, ainsi que sur leur apoptose. Il est possible de réguler cette voie de signalisation au moyen de divers stimuli, notamment par des traitements pharmacologiques. Notre étude montre les interactions protéiques établies par la voie Hippo avec ou sans le traitement inhibiteur d'une classe d'enzymes connue sous le nom de phosphatases. Nous avons dénombré 749 interactions protéiques, dont 599 auparavant inconnues, et montré que plusieurs interactions avec les phosphatases dépendaient de la phosphorylation, modification des protéines. C'est le cas des interactions entre la protéine MST1 et le complexe phosphatique STRIPAK (striatin-interacting phosphatase and kinase); nous avons trouvé que la protéine SLMAP, composante du complexe STRIPAK, avait besoin d'un domaine protéique qui lie la phosphorylation pour pouvoir interagir avec MST1. Nous avons de plus noté des changements frappants dans les associations établies par la protéine adaptatrice MOB1 à la suite de l'inhibition des phosphatases. Une poche liante sur MOB1 s'est révélée indispensable à ces interactions entre protéines dépendantes de la phosphorylation. En effet, un changement dans la séquence de la poche liante causait la perte des interactions phospho-dépendantes entre MST1 et le complexe phosphatique PP6. En somme, nos résultats indiquent qu'un changement dans la phosphorylation coordonne les interactions entre les deux classes d'enzymes qui la régulent, les kinases et les phosphatases, révélant ainsi un mécanisme de régulation potentiel pour la voie Hippo.

The Intrinsic Apoptosis Pathway Mediates the Pro-Longevity Response to Mitochondrial ROS in C. elegans

La signalisation par les mitochondries, véritable centrale énergétique de la cellule, jouerait un rôle dans le processus de vieillissement. Dans le processus normal de respiration cellulaire, les protéines présentes dans les mitochondries produisent de faibles taux de radicaux libres, lesquels peuvent causer des lésions permanentes à la cellule. On a émis l'hypothèse que la production de radicaux libres entraîne des lésions aux protéines mitochondriales et, par la suite, la production de taux accrus de radicaux libres. Avec le temps, ce cycle mène à une accumulation de lésions et serait une des principales causes du vieillissement. C'est ainsi que les antioxydants ont été commercialisés comme moyen de prévenir le vieillissement même s'il n'existe pas de données empiriques pour confirmer leur effet. Récemment, des expériences en génétique ont permis de montrer que les radicaux libres pourraient être bénéfiques et jouer un rôle dans la signalisation pour prolonger la vie. Nous avons déjà produit des mutations dans le ver C. elegans, mutations qui ont donné des animaux dont les mitochondries étaient défectueuses et produisaient des quantités accrues de radicaux libres. Les animaux porteurs de ces mutations connaissent un vieillissement extrêmement lent. Toutefois, le traitement de ces animaux avec des antioxydants abolit le gain en longévité. À l'aide de la génétique, nous avons été en mesure de déterminer que la signalisation par les radicaux libres agit par la voie de l'apoptose intrinsèque, voie conservée des vers aux humains. L'apoptose, forme de suicide cellulaire, se produit habituellement en réponse à des lésions ou pour protéger l'organisme si la viabilité d'une cellule est compromise. Il est intéressant de noter que l'activation de cette voie par des radicaux libres n'entraîne pas la mort de la cellule, mais déclenche plutôt un mécanisme de défense particulier qui favorise la survie.

Genomic analysis of diffuse intrinsic pontine gliomas identifies three molecular subgroups and recurrent activating ACVR1 mutations

Le gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) est une forme dévastatrice de cancer du cerveau qui survient chez les enfants dans une région du tronc cérébral appelée le pont. Il n'existe pas de traitement efficace, et ce cancer est presque toujours mortel. L'échec de la plupart des traitements peut être attribué au fait que la tumeur se situe à un endroit délicat, ce qui élimine la possibilité de chirurgie, et à des hypothèses selon lesquelles la biologie et la génétique du DIPG sont semblables à celles des astrocytomes de haut grade chez les adultes, comme les glioblastomes (GBM). Par l'intégration du séquençage du génome entier et de l'exome entier, la méthylation de l'ADN, l'expression génétique et le profilage du nombre de copies, il a été possible de montrer que les DIPG se subdivisent en trois sous groupes distincts du point de vue moléculaire (H3-K27M, Silent et MYCN) et recèlent des mutations dans un nouveau gène du cancer, ACVR1. Des mutations d'ACVR1 dans 20 % des DIPG ont activé la voie de signalisation de l'activine, ce qui a entraîné la phosphorylation des protéines SMAD et l'expression accrue des gènes ID1 et ID2.

Les trois sous groupes moléculaires présentaient chacun des traits génétiques uniques. Les sous groupes H3 K27M étaient caractérisés par des mutations de p.Lys27Met au niveau de l'histone H3.3 (H3F3A) ou H3.1 (HIST1H3B et HIST1H3C), des mutations de TP53, une élongation alternative des télomères (ALT), et des génomes instables avec beaucoup de changements dans le nombre de copies. Les tumeurs dans le sous groupe Silent avaient des génomes silencieux montrant peu de mutations, de réarrangements structuraux ou de modifications du nombre de copies. Le sous groupe MYCN était sans mutations récurrentes, mais présentait des amplifications de haut niveau récurrentes de MYCN et d'ID2 causées par l'explosion du chromosome, phénomène appelé chromothripsis, sur le chromosome 2p. Ces découvertes attirent l'attention sur des sous groupes de DIPG possédant un intérêt clinique et révèlent de nouvelles cibles thérapeutiques pour ce cancer pédiatrique incurable.

A Nuclear Pyruvate Dehydrogenase Complex Is Important for the Generation of Acetyl-CoA and Histone Acetylation

La régulation épigénétique de l'expression génétique est importante pour nombre d'états physiologiques ou pathologiques, comme le développement embryonnaire ou la progression du cancer, respectivement. Une des modifications épigénétiques bien caractérisées est l'acétylation des histones. En neutralisant les charges positives des résidus de lysine sur les queues d'histone, l'acétylation favorise la relaxation de l'ADN, nécessaire pour la réplication et la transcription active des gènes. Chez les eucaryotes, la biosynthèse de l'acétyl coenzyme A (CoA), le substrat servant à l'acétylation des histones, dans le noyau reste imparfaitement comprise. Nous montrons, pour la première fois, que toutes les sous unités du complexe pyruvate déshydrogénase mitochondriale (PDC), importantes pour la génération d'acétyl CoA nécessaire au cycle de Krebs, sont aussi présentes dans le noyau des cellules de mammifères. Nous montrons aussi que le PDC nucléaire a un important rôle dans la génération d'acétyl CoA pour l'acétylation des histones, ce qui entraîne l'expression génétique accrue de nombre de protéines du cycle cellulaire, et favorise la progression du cycle cellulaire dans le cancer. Il s'agit d'une des premières études à mettre en cause le métabolisme avec l'épigénétique. Les implications de ce travail sont vastes, car l'acétyl CoA produit à partir du PDC nucléaire et de l'acétylation subséquente des histones peut être important dans divers états épigénétiques, comme les maladies neurodégénératives, myocardiques et inflammatoires, ou le cancer.

miR-1202 is a primate-specific and brain-enriched microRNA involved in major depression and antidepressant treatment

L'objectif des approches pharmacogénétiques en psychiatrie est de découvrir des marqueurs significatifs sur le plan clinique de la réaction aux médicaments et de l'importance de leurs effets secondaires. Étant donné l'hétérogénéité clinique et l'incertitude du pronostic associées à la plupart des troubles psychiatriques, le concept de traitement pharmacogénétique personnalisé semble très prometteur. Jusqu'à maintenant, les recherches en psychiatrie n'ont toutefois pas donné de résultats convaincants, et les seules données encourageantes proviennent d'études sur des animaux. Notre étude est la première à montrer chez l'humain une dysrégulation des micro-ARN à la fois lors d'analyses de prélèvements sanguins et d'autopsies de tissus cérébraux chez des personnes souffrant de dépression. Nos travaux montrent que le miR-1202, micro-ARN spécifique aux primates présent en forte concentration dans les tissus cérébraux, s'exprime différemment chez les personnes qui souffrent de dépression et permet de prédire la réaction aux antidépresseurs. De plus, le miR-1202 régule l'expression d'un gène qui code le récepteur métabotropique du glutamate-4 (GRM4), pouvant mener à la détermination du mécanisme d'une maladie et d'une cible thérapeutique. Les travaux à l'origine de notre publication ont principalement mené à la découverte d'une nouvelle cible moléculaire pour les traitements antidépresseurs. Ils ouvrent également la porte à la possibilité que les micro-ARN puissent jouer un rôle en tant que biomarqueurs de la réaction aux traitements de la dépression, ce qui pourrait mener à la mise au point de meilleures options thérapeutiques pour le trouble dépressif majeur. Nos résultats indiquent en outre que les cellules du sang périphérique constitueraient un tissu adéquat pour étudier des processus épigénétiques liés au trouble dépressif majeur et à la réaction aux antidépresseurs. Notre étude met en évidence le rôle joué par les micro-ARN dans les troubles neuropsychiatriques et constitue une avancée importante dans la conception d'outils de diagnostic précoce, de stratégies de prévention et de traitements pharmacologiques efficaces pour les troubles de l'humeur.

The Adaptor Protein p66Shc Inhibits mTOR-Dependent Anabolic Metabolism

La croissance et le métabolisme cellulaires sont des processus étroitement contrôlés à l'intérieur de nos cellules. Lorsque ces fonctions sont perturbées, des maladies comme le cancer et le diabète surviennent. Nous avons trouvé un rôle unique pour une protéine adaptatrice appelée p66Shc dans la régulation du métabolisme du glucose et la croissance cellulaire. Ce rapport pourrait jeter les bases d'études futures pour cibler des protéines adaptatrices dans le traitement du cancer et du diabète.

Les protéines sont des unités fonctionnelles qui s'assemblent d'une manière précise pour contrôler les processus cellulaires. En particulier, les protéines adaptatrices jouent le rôle de connecteurs ou d'interrupteurs pour régler avec précision les fonctions cellulaires. Les souris dépourvues de la protéine p66Shc montrent une meilleure tolérance au glucose et résistent à l'obésité et au diabète. Nous avons découvert que la neutralisation de la protéine adaptatrice p66Shc dans les cellules améliore le métabolisme non seulement du glucose, mais aussi des molécules participant à la formation des blocs de construction des cellules, avec pour résultat une augmentation de la croissance cellulaire globale.

Ainsi, l'évolution peut avoir fait de p66Shc un interrupteur qui réagit à la disponibilité de nutriments. Ce rôle de capteur des niveaux d'énergie pour p66Shc semble propre aux organismes supérieurs. Le gène responsable de l'expression de la protéine p66Shc est relativement nouveau en termes d'évolution, n'ayant été observé que chez les vertébrés. En clair, p66Shc intervient pour supprimer la signalisation de l'insuline et le métabolisme énergétique lorsque les taux de glucose sont élevés, comme dans le cas du diabète.

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