Nouvelle frontière dans l'exploration pharmacologique

L'épigénétique fournit des cibles protéiques et des munitions chimiques dans la conception de puissants agents anticancéreux et anti-inflammatoires

1 juin 2015

Dans son bureau de l'Université de Toronto, la Dre Cheryl Arrowsmith ouvre une image multicolore complexe sur son écran d'ordinateur. Il pourrait tout aussi bien s'agir d'une œuvre d'art moderne : lignes bleues qui s'articulent autour de cercles rouges sur fond de globes multicolores. Pour la Dre Arrowsmith, spécialiste en biologie structurale, l'image représente une nouvelle frontière largement inexplorée en pharmacologie.

Ces taches de couleur illustrent en fait une protéine qui détermine si certains gènes sont activés ou désactivés, et que la Dre Arrowsmith appelle protéine épigénétique. L'image représente aussi une nouvelle sonde chimique mise au point par son laboratoire et minutieusement concue pour épouser parfaitement la structure de cette protéine.

Le laboratoire de la Dre Arrowsmith fait partie d'un réseau de recherche qui prépare le terrain pour la création de médicaments à cible épigénétique en vue de traiter tout un éventail de maladies allant du cancer aux maladies inflammatoires1.

« Il existe tellement de données sur l'importance des protéines épigénétiques dans la maladie et leur potentiel comme cibles pharmacologiques que nous croyons que la meilleure stratégie d'exploration est de créer des sondes chimiques et de les utiliser sur le plus grand nombre possible de modèles de maladie », explique la Dre Arrowsmith. Elle est d'ailleurs tellement passionnée par l'épigénétique que son équipe fabrique des sondes chimiques en « libre accès », qu'elle met à la disposition du monde entier pour l'étude de modèles de maladie sans imposer de droits de licence ni de restrictions à leur utilisation.

Au cours de la dernière décennie, l'épigénétique s'est imposée comme la nouvelle frontière dans l'exploration du fonctionnement – et du dysfonctionnement – des cellules2. Nous savons que chacune des cellules du corps contient exactement les mêmes gènes, mais le corps se compose de différents types de cellules. Cela soulève donc la question suivante : comment des cellules renfermant toutes les mêmes instructions peuvent-elles développer des fonctions différentes?

« C'est à cause des protéines épigénétiques », répond la Dre Arrowsmith.

Ce groupe de quelques centaines de protéines agit comme un régulateur qui décide quels gènes sont actifs dans une cellule durant son développement. Cela détermine, par exemple, si une certaine cellule évoluera en cellule hépatique produisant des enzymes digestives, ou encore en cellule cutanée protectrice.

Le développement des connaissances en épigénétique a suscité un grand intérêt dans le milieu médical, car si les gènes sont difficilement modifiables, ce n'est pas le cas des protéines épigénétiques. Leur action est réversible, ce qui en fait d'excellentes cibles pharmacologiques potentielles.

« L'application de sondes chimiques à des [protéines] épigénétiques représente la nouvelle frontière en chimie thérapeutique », affirme le Dr Colby Zaph de l'Université de la Colombie-Britannique, un des collaborateurs de la Dre Arrowsmith financés par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).

Sondes chimiques

La recherche de la Dre Arrowsmith comporte d'abord l'utilisation des techniques de radiocristallographie et de résonance magnétique nucléaire (RMN) pour déterminer la structure tridimensionnelle exacte d'une protéine épigénétique. Les membres de l'équipe repèrent ensuite des zones cibles où une petite molécule pourrait se lier solidement à la protéine. En collaboration avec des chimistes du milieu universitaire et de l'industrie pharmaceutique, le groupe trouve alors une petite molécule, la sonde chimique, qui se liera efficacement et durablement à la protéine pour ralentir ou accélérer son action.

En 2013, aux États-Unis, l'usage de quatre thérapies épigénétiques sur des patients était approuvé, toutes contre le cancer, et plus d'une douzaine font actuellement l'objet d'essais cliniques3.

« Je crois qu'il s'agit seulement de la pointe de l'iceberg », estime la Dre Arrowsmith.

Cependant, les chercheurs pharmaceutiques notent que ce qui retarde la création de ces nouveaux médicaments est la découverte des petites molécules – les sondes chimiques – qui peuvent modifier le comportement d'une protéine épigénétique4. Or, c'est justement dans ce domaine où le laboratoire de la Dre Arrowsmith est un chef de file mondial.

Dans un récent article paru dans Proceedings of the National Academy of Sciences, la Dre Arrowsmith et ses collègues de Pfizer ont décrit le processus laborieux de leur découverte de la première sonde chimique pouvant inhiber une protéine épigénétique appelée SETD75. Cette protéine joue un rôle important dans la régulation de la taille et de la croissance des tissus, qui devient chaotique dans les tumeurs cancéreuses.

L'équipe de la Dre Arrowsmith, qui inclut plus d'une douzaine de collaborateurs, a révélé qu'une sonde nommée (R)-PFI-2 pouvait se lier à la protéine et inhiber sa fonction. Ils ont aussi montré que la sonde pouvait facilement pénétrer dans les cellules, caractéristique essentielle à tout médicament potentiel.

« Les chercheurs désireux de comprendre la régulation épigénétique et les sociétés pharmaceutiques intéressées par la SETD7 comme cible pharmacologique vont se précipiter sur les résultats de ces travaux », affirme le Dr Stephen Burley, directeur de la Protein Data Bank, à l'Université Rutgers au New Jersey.

La recherche a été réalisée dans le cadre du Consortium de génomique structurelle (CGS), une collaboration d'un genre unique entre des chercheurs du milieu universitaire et de l'industrie pharmaceutique qui fonctionne selon les principes du libre accès. Dans ce partenariat, le CGS détermine les structures tridimensionnelles des protéines et l'industrie aide à concevoir des sondes chimiques agissant comme des médicaments – leurs travaux étant mis à l'entière disposition du milieu de la recherche biomédicale afin d'accélérer le rythme des découvertes.

Consortium de génomique structurelle (CGS)

Le CGS est un partenariat public-privé à but non lucratif qui soutient la découverte de nouveaux médicaments par la détermination des structures tridimensionnelles de protéines d'intérêt pour la médecine. Avec plus de 200 chercheurs basés dans des laboratoires à Toronto, au Canada, et à Oxford, en Angleterre, le CGS est la principale source d'information dans le monde sur la structure de protéines importantes dans la mise au point de nouveaux traitements contre le cancer, le diabète, l'obésité, les maladies inflammatoires et les troubles psychiatriques. Neuf sociétés pharmaceutiques et des partenaires publics, dont les IRSC, financent ce consortium. Tous les produits des travaux du CGS, y compris les sondes chimiques, sont mis à la disposition du public sans restrictions quant à leur utilisation.

« Les sociétés nous donnent accès à des répertoires de milliers de molécules à effet thérapeutique que nous pouvons utiliser dans nos analyses pour déterminer celles permettant d'inhiber une protéine particulière », explique la Dre Arrowsmith, chercheuse principale de la section de Toronto du CGS. Des chercheurs expérimentés de l'industrie travaillent ensuite à optimiser les molécules prometteuses en fonction de la correspondance de substances chimiques à la structure tridimensionnelle des protéines. « Cette collaboration a mené à la conception de 27 sondes chimiques maintenant accessibles à la communauté scientifique. »

Les faits à l'œuvre : À l'aube de nouveaux traitements pharmacologiques contre les MII

Dans le cadre de ses projets de recherche actuels financés par les IRSC, la Dre Arrowsmith montre le potentiel énorme des médicaments épigénétiques pour la création de nouveaux traitements contre les maladies inflammatoires de l'intestin (MII) et différents cancers, maladies reconnues pour leur degré élevé de dérèglement épigénétique.

Dans une étude récemment publiée, le Dr Zaph a montré qu'une sonde chimique conçue au laboratoire de la Dre Arrowsmith pouvait bloquer l'activité d'une protéine épigénétique et ainsi inhiber la capacité des cellules immunitaires de déclencher l'inflammation6.

« Cette sonde nous a permis d'élucider les mécanismes complexes par lesquels la protéine épigénétique agit comme régulateur de l'expression génique et de la différenciation cellulaire », note le Dr Zaph, en soulignant que la protéine est aussi active dans les cellules immunitaires humaines.

La Dre Arrowsmith admet que le rythme des découvertes auquel on s'attend de son laboratoire, une des pierres angulaires du CGS, peut paraître affolant.

« Nous devons percer l'énigme d'un certain nombre de structures chaque trimestre, et notre but est de concevoir une dizaine de nouvelles sondes chimiques chaque année », indique-t-elle. Mais le fait de savoir que chaque image insolite en 3D sur son écran d'ordinateur représente peut-être la composante d'un nouveau traitement constitue une puissante motivation.

« C'est vraiment stimulant », confie la Dre Arrowsmith. « En plus de faire avancer nos propres recherches, j'ai le sentiment que nous stimulons les recherches des autres et la découverte de médicaments. »

Notes en bas de page

Note en bas de page 1

Burridge, S. « Target watch: Drugging the epigenome », Nature Reviews: Drug Discovery, vol. 12, 2013, p. 92-93. doi : 10.1038/nrd3943.

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Note en bas de page 2

Arrowsmith, C., et coll. « Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery », Nature Reviews: Drug Discovery, vol. 11, 2012, p. 384-400. doi : 10.1038/nrd3674.

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Note en bas de page 3

DeWaskin, V.A., et R.P. Million. « The epigenetics pipeline », Nature Reviews: Drug Discovery, vol. 12, 2013, p. 661-662. doi : 10.1038/nrd4091.

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Note en bas de page 4

Campbell, R., et P. Tummino. « Cancer epigenetics drug discovery and development: the challenge of hitting the mark », The Journal of Clinical Investigation, vol. 124, no 1, 2014, p. 64-69. doi : 10.1172/JCI71605.

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Note en bas de page 5

Baryste-Lovejoy, D., et coll. « (R)-PFI-2 is a potent and selective inhibitor of SETD7 methyltransferase activity in cells », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 111, no 35, 2014, p. 12853-12858. doi : 10.1073/pnas.1407358111.

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Note en bas de page 6

Antignano, F., et coll. « Methyltransferase G9A regulates T cell differentiation during murine intestinal inflammation », The Journal of Clinical Investigation, vol. 124, no 5, 2014, p. 1945-1955. doi : 10.1172/JCI69592.

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