Appui de la recherche de pointe sur les maladies rares

23 mars 2016 – Prises dans leur ensemble, les maladies rares, généralement définies comme des maladies mettant la vie en danger ou entraînant une invalidité chronique qui touchent au plus 5 personnes sur 10 000, représentent un important problème de santé. Selon l’Organisation canadienne pour les maladies rares (en anglais seulement), un Canadien sur 12 est atteint d’une maladie rare. En fait, on estime qu’il existe de 6 000 à 8 000 maladies rares. La recherche sur les maladies rares est elle‑même rare, les personnes atteintes sont éparpillées partout dans le monde, et les maladies sont souvent peu connues, d’où des diagnostics retardés, des options thérapeutiques limitées, et un accès difficile à des soins de qualité.

Par l’entremise des IRSC, le gouvernement du Canada appuie la recherche sur les maladies rares et joue un rôle directeur en participant à d’importantes initiatives de recherche internationales. Par exemple, les IRSC ont appuyé la création d’Orphanet-Canada, la branche canadienne d’Orphanet, le portail en ligne mondial de références pour les maladies rares. Les IRSC jouent également un rôle au sein du Consortium international de recherche sur les maladies rares, dont le but est d’offrir 200 nouveaux traitements contre les maladies rares et des moyens de diagnostiquer la plupart d’entre elles d’ici à 2020. Les IRSC participent aussi à E-RARE-3, le principal instrument dont se sert l’Union européenne pour financer la recherche et catalyser la collaboration internationale dans des domaines liés aux maladies rares. Ce consortium, lancé dans le cadre d’ERA-Net for Research Programmes on Rare Diseases (en anglais seulement), regroupe 25 établissements dans le monde, dont l’Institut de génétique des IRSC.

De plus, des chercheurs canadiens collaborent au niveau international à la mise au point d’outils diagnostiques et de traitements pour les personnes atteintes de maladies rares dans les neuf projets de recherche suivants de JTC 2015.

Une chance de traiter une série de maladies rares

Dre Nancy Braverman
Hôpital de Montréal pour enfants
Centre universitaire de santé McGill

Enjeu

Les troubles de la biogenèse du peroxysome (TBP) sont des maladies infantiles héréditaires rares qui peuvent entraîner une vaste gamme de complications médicales. Les TBP sont causés par des anomalies de l’un ou l’autre de 14 gènes peroxysomaux, qui produisent des enzymes participant au métabolisme de graisses. Le dysfonctionnement du peroxysome peut avoir pour conséquence l’insuffisance d’organe, la destruction de la matière blanche du cerveau, la perte de vision et d’audition, la maladie hépatique et des problèmes osseux. Bien qu’il n’existe aucun traitement, il est possible d’intervenir et d’enrayer la progression de la maladie.

Démarche

La Dre Nancy Braverman, généticienne médicale à l’Hôpital de Montréal pour enfants (Université McGill), et son équipe de spécialistes ont uni leurs efforts pour trouver des médicaments qui viennent en aide aux personnes présentant des TBP en améliorant les fonctions du peroxysome. Ces médicaments seront bientôt mis à l’essai sur des modèles animaux. La portion longitudinale de l’étude permettra à l’équipe d’évaluer l’histoire naturelle de l’apparition des TBP. Il sera ainsi possible d’améliorer la prise en charge des patients et d’établir des biomarqueurs précis de même que des critères d’évaluation clinique pour des essais cliniques à venir.

Impact

L’impact de cette recherche va au‑delà des TBP, car le dysfonctionnement du peroxysome est en cause dans la maladie d’Alzheimer, la maladie pulmonaire des enfants prématurés et le diabète de type 2. Une meilleure compréhension des fonctions du peroxysome pourrait avoir un effet significatif sur le paysage de la recherche en santé.

Comprendre le risque de mort cardiaque subite

Dr Shubhayan Sanatani
Université de la Colombie Britannique
Hôpital pour enfants de la Colombie Britannique

Dr Wayne Chen
Université de Calgary

Enjeu

La tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (TVPC) est l’un des troubles du rythme cardiaque les plus mortels, même s’il peut demeurer asymptomatique pendant longtemps. Lorsqu’un épisode survient, normalement durant l’exercice ou au moment d’émotions intenses, la TVPC peut causer une mort subite. La TVPC touche une personne sur 10 000 environ, et elle est difficile à diagnostiquer et à étudier. Les mécanismes sous‑jacents de la maladie étant complexes, notre compréhension de cette dernière est limitée.

Démarche

Le Dr Shubhayan Sanatani, de l’Université de la Colombie‑Britannique et de l’Hôpital pour enfants de la Colombie‑Britannique, et le Dr Wayne Chen, de l’Université de Calgary, font partie d’une équipe internationale de cliniciens spécialistes et de chercheurs qui s’efforcent de combler les besoins de recherche sur cette maladie. Ils essaient de comprendre la variabilité chez les patients en vue d’élaborer des stratégies pour déterminer les personnes à risque de mort cardiaque subite.

Impact

Trente mille Canadiens meurent subitement chaque année, et nombre de ces décès surviennent chez des personnes jeunes et apparemment en santé, certaines présentant une TVPC non diagnostiquée. La recherche vise à mieux comprendre les causes de la TVPC, à mettre au point un outil clinique pour déterminer le risque, à améliorer la découverte de gènes, et à concevoir des traitements ciblés pour prévenir la mort cardiaque subite.

Traitements ciblés contre une maladie potentiellement mortelle de la peau

Dr Eleftherios Diamandis
Université de Toronto
Institut de recherche de l’Hôpital Mount Sinaï

Enjeu

Le syndrome de Netherton est une maladie cutanée autosomique pouvant mettre la vie en danger qui est causée par des mutations du gène SPINK5. Ces mutations peuvent inhiber l’activité des kallikréines (KLK) de la peau, qui sont responsables de la régénération du tissu cutané chez l’humain. Bien que les mécanismes par lesquels les KLK influent sur le syndrome de Netherton doivent être étudiés davantage, on sait que la desquamation de la peau en résulte.

Démarche

Le Dr Eleftherios Diamandis, professeur à l’Université de Toronto et chercheur à l’Institut de recherche de l’Hôpital Mount Sinaï, a réuni une équipe pour vérifier si des inhibiteurs spécifiques des KLK peuvent améliorer le sort des personnes atteintes du syndrome de Netherton. Les chercheurs mettent au point des inhibiteurs des KLK pouvant servir de traitements ciblés contre cette maladie rare, qu’ils mettront bientôt à l’essai sur des souris.

Impact

Ces études permettront une compréhension globale des mécanismes sous‑tendant le syndrome de Netherton et prépareront le terrain en vue de la création de traitements potentiellement révolutionnaires. Ces traitements ciblés à base de KLK seront les premiers du genre.

Unifier la communauté de recherche sur les maladies rares

Dr Michael Brudno
Université de Toronto
Hôpital pour enfants

Enjeu

Les maladies rares touchent de 6 à 8 % de la population. Non seulement connaît‑on mal, du point de vue clinique et scientifique, les causes moléculaires de ces maladies et les façons de les traiter, mais les chercheurs qui s’y intéressent n’ont pas de moyen véritable de communiquer leurs conclusions avec clarté et à grande échelle. De plus en plus, des langages informatiques formels, ou ontologies, sont nécessaires pour décrire les maladies rares, de même que des outils pour favoriser la communication et l’échange de connaissances entre les chercheurs.

Démarche

Le Dr Michael Brudno, professeur à l’Université de Toronto et chercheur principal à l’Hôpital pour enfants, où il dirige le Centre pour la médecine informatique, met au point PhenoTips : un ensemble d’outils mis à la disposition des cliniciens et des chercheurs pour encourager l’échange de données et la collaboration sur les maladies rares. Ces outils fonctionnent dans un écosystème informatique intégré, centré sur les maladies rares, et visent à harmoniser la façon dont l’information est stockée dans les bases de données et les dossiers des patients.

Impact

L’étude a pour but d’intégrer les bases de données existantes, d’enrichir les connaissances sur les maladies rares, et d’améliorer les options de traitement pour les personnes atteintes de ces maladies. Michael Brudno et son équipe canadienne élaborent une formation pour les professionnels de la santé et les chercheurs afin d’étendre la portée de ces nouveaux outils et de permettre aux étudiants d’y contribuer activement.

Les cellules souches au cœur de la recherche sur la fibrose kystique

Dr John Hanrahan
Université McGill

Dre Janet Rossant
Université de Toronto
Institut de recherche de l’Hôpital pour enfants

Enjeu

La fibrose kystique est la maladie génétique mortelle la plus répandue chez les enfants et les adultes. À l’heure actuelle, le seul moyen connu d’éliminer les graves complications pulmonaires et hépatiques qui accompagnent cette maladie est la transplantation poumons‑foie.

Démarche

Les Drs John Hanrahan, de l’Université McGill, et Janet Rossant, de l’Université de Toronto et de l’Institut de recherche de l’Hôpital pour enfants, collaborent avec une équipe multidisciplinaire de biologistes spécialisés en imagerie, de spécialistes du génie biomédical, de la génomique et de la bioinformatique, ainsi que de cliniciens, dans le but d’explorer de nouvelles options de traitement de la fibrose kystique. Ils étudient en particulier les mécanismes d’action des médicaments contre la fibrose kystique et prélèvent des cellules souches pluripotentes de personnes porteuses de mutations génétiques responsables de la maladie afin de les reprogrammer génétiquement en cellules pulmonaires et hépatiques.

Impact

La recherche vise à offrir de nouvelles options de traitement personnalisé aux personnes atteintes de fibrose kystique, qui ciblent expressément la pathologie pulmonaire et hépatique. La nature interdisciplinaire du cadre de recherche offrira aux stagiaires et aux cliniciens boursiers des approches de première ligne de la biologie du développement et des cellules souches, et la recherche contribuera en retour à cet important et croissant domaine de recherche en santé.

Accroître les options de traitement des troubles hémorragiques rares

Dr David Lillicrap
Université Queen’s
Fondation des maladies du cœur

Enjeu

L’hémophilie A est le plus grave trouble héréditaire de la coagulation, qui ne peut être pris en charge à l’heure actuelle que par un traitement risqué et coûteux : l’administration de facteur VIII. De 25 à 30 % des patients environ développent une réponse immunitaire au facteur VIII, ce qui réduit leurs options de traitement. Il faut une stratégie thérapeutique nouvelle pour prévenir et traiter cette maladie.

Démarche

Le Dr David Lillicrap, professeur à l’Université Queen’s, chercheur de carrière de la Fondation des maladies du cœur et titulaire d’une chaire de recherche du Canada en hémostase moléculaire, met au point un traitement génétique à coût modique pour l’hémophilie A à l’aide de nanocorps. Les nanocorps ont été testés sur des souris hémophiles et présentent de nombreux avantages quand ils sont utilisés sur des humains. Avec des collaborateurs en France et en Allemagne, l’équipe du Dr Lillicrap explore maintenant deux façons de faire parvenir les nanocorps à destination : par l’administration de protéines, qui est plus pratique, et par transfert de gènes, qui offre potentiellement plus d’avantages à long terme.

Impact

Le but de la recherche est de contribuer à l’efficacité potentielle et le rapport coût-efficacité d’un traitement contre l’hémophilie A. Les chercheurs s’attendent à ce que l’étude ait un impact marqué non seulement sur l’hémophilie, mais aussi sur le domaine en plein essor des traitements à base de protéines.

S’attaquer à la cause sous‑jacente d’un groupe de maladies rares

Dr Gregor Andelfinger
Université de Montréal

Enjeu

De nouvelles recherches donnent à penser que différents éléments du complexe cohésine sont responsables d’un large éventail de maladies rares appelées cohésinopathies. La fonction connue de ce complexe est d’empêcher les chromatides sœurs de se séparer. Des mutations peuvent être à l’origine de cardiopathies congénitales, entre autres problèmes. Le Dr Gregor Andelfinger, de l’Université de Montréal, a récemment découvert que les personnes présentant le syndrome de la dysrythmie intestinale et atriale chronique (DIAC) étaient porteuses de mutations de la shugoshine, un élément de la cohésine. Une anomalie de tous les centres rythmogènes de l’organisme entre ainsi dans la famille des cohésinopathies. Nous ne savons pas grand‑chose des mécanismes sous‑jacents de ce groupe toujours plus important de maladies rares, mais la recherche indique que malgré leurs manifestations fort différentes, ces maladies ont une cause commune : des fonctions nouvelles du complexe de cohésion dans le cœur.

Démarche

Le Dr Gregor Andelfinger, de l’Université de Montréal, et son équipe mettent au jour les mécanismes de ces maladies en créant des modèles cellulaires de la DIAS et d’une cohésinopathie plus commune, le syndrome de Cornelia de Lange (CdLS). Ils explorent ce que ces deux maladies ont en commun au niveau moléculaire pour faire la lumière sur le fonctionnement du complexe cohésine. La prochaine étape consistera à travailler avec des modèles animaux et à examiner tous les gènes connus pour trouver quels traitements aggravent ou atténuent ces maladies.

Impact

Le but de la recherche est de mettre au point de nouveaux traitements contre le syndrome de la DIAC, le CdLS et d’autres maladies mettant en cause le complexe cohésine. Dans l’ensemble, elle permettra au milieu de la recherche de mieux comprendre ce groupe de maladies rares, mais dévastatrices, et d’adopter une méthode plus rationnelle pour découvrir des médicaments prometteurs à usage clinique.

La découverte de gènes pour traiter des troubles cérébraux dégénératifs

Dr Bernard Brais
Université McGill
Institut neurologique de Montréal

Dre Cynthia Gagnon
Université de Sherbrooke

Enjeu

Les ataxies cérébelleuses autosomiques récessives (ACAR) forment un vaste groupe d’anomalies rares toutes liées à une dégénérescence progressive du cervelet – partie du cerveau jouant un rôle dans la coordination et le mouvement – et de ses connexions.

Démarche

Le Dr Bernard Brais, de l’Université McGill et de l’Institut neurologique de Montréal, et la Dre Cynthia Gagnon, de l’Université de Sherbrooke et du Centre de recherche Charles‑Lemoyne, font partie d’une équipe qui pousse plus avant la recherche sur des gènes responsables des ACAR découverts récemment. Leurs travaux visent à accélérer la classification de nouvelles ACAR, la normalisation des évaluations cliniques en vue d’études et d’essais cliniques, la recherche de biomarqueurs et l’utilisation de souris transgéniques pour examiner des molécules potentiellement thérapeutiques.

Impact

Cet effort multicentres accélérera l’application systématique de l’identification de gènes à la conception d’essais précliniques et cliniques.

Comprendre les mécanismes de la maladie de Cushing, un trouble hypophysaire rare

Dr Jacques Drouin
Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM)

Enjeu

La maladie de Cushing se définit par une augmentation du cortisol en raison d’une tumeur bénigne de l’hypophyse, glande endocrine maîtresse responsable de la sécrétion hormonale. Cette complication est causée par une hypersécrétion d’adrénocorticotropines (ACTH). De une à trois personnes sur un million sont atteintes de cette maladie, qu’aucun médicament sûr ne permet actuellement de traiter. Les taux de morbidité et de mortalité sont en conséquence élevés.

Démarche

Le Dr Jacques Drouin, de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), et son équipe multidisciplinaire essaient de mieux comprendre les mécanismes génétiques et épigénétiques qui régulent l’hypersécrétion d’ACTH et favorisent la progression de la maladie de Cushing. Ils cherchent des mutations chez les patients afin de trouver de nouveaux gènes et d’en déterminer les caractéristiques et conséquences cliniques. Cette équipe de recherche canadienne joue un rôle essentiel dans les bras transcriptionnel et épigénétique de l’étude.

Impact

Le travail a pour but de définir de nouveaux moyens de traiter la maladie de Cushing par des approches pharmacologiques qui ciblent les mécanismes sous‑jacents de la maladie.

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