L'asthme peut-il avoir son origine dans l'intestin?

Comment notre microbiote influe-t-il sur notre santé

8 avril 2016

C'est un mystère : les taux d'asthme montent en flèche dans les pays développés, mais pas ailleurs.

Au Canada, le nombre d'enfants chez qui l'asthme est diagnostiqué a quadruplé au cours des 20 dernières années. L'asthme est la principale cause d'hospitalisations des enfants, compte pour 275 000 visites à l'urgence chaque année, et représente le principal motif de facturation pour des enfants par les médecins au pays. Mais il n'y a pas que les enfants qui en souffrent : près de trois millions de Canadiens – ou 8,3 % de la population de 12 ans et plus – sont touchés.

Bien que la cause exacte de l'asthme soit inconnue, de nouvelles recherches lèvent le voile sur les façons dont les bactéries qui peuplent notre intestin pourraient en fait être liées à cette maladie pulmonaire.

Il est de plus en plus démontré que le microbiote – l'ensemble des microorganismes, dont les bactéries, qui vivent sur nous, en nous et autour de nous – a une incidence sur notre santé. En particulier, la recherche commence à montrer que le microbiote peut affecter le développement de notre système immunitaire. L'asthme est en fait une réaction immunitaire inflammatoire dans les poumons, si bien que le lien entre le microbiote et les façons dont il modèle notre système immunitaire représente un important champ de recherche.

Dr Brett Finlay
Photo – avec la permission de Carlos Taylhardat, Art of Headshots.

Il y a près de huit ans, le lien entre le microbiote et l'asthme a piqué la curiosité du Dr Brett Finlay, microbiologiste primé et professeur émérite Peter-Wall aux Laboratoires Michael-Smith  ainsi qu'aux départements de biochimie et biologie moléculaire et de microbiologie et immunologie de l'Université de la Colombie-Britannique. À son laboratoire, son équipe et lui ont utilisé des antibiotiques pour modifier le microbiote chez la souris. « Je parlais [des expériences] à ma conjointe Jane, qui est pédiatre. Cette dernière m'a dit que les enfants qui recevaient des antibiotiques au cours de leur première année de vie présentaient des taux d'asthme plus élevés que les autres. J'ai vérifié et, effectivement, elle avait raison. »

Des études ont révélé une corrélation entre l'utilisation d'antibiotiques et un risque accru d'asthme. Une étude, sous la conduite de la Dre Anita Kozyrskyj, de l'Université de l'Alberta, a montré que les enfants traités plus de quatre fois par antibiotiques au cours de leur première année de vie étaient une fois et demie plus à risque d'asthme que les enfants n'ayant pas reçu d'antibiotiques. Ce changement dans le risque d'asthme a intrigué le Dr Finlay, qui précise qu'il existait d'autres preuves accablantes que le microbiote contribuait à l'apparition de l'asthme, mais pas de la façon dont on aurait pu s'attendre pour la plupart. Avoir un animal de compagnie ou vivre dans une ferme était associé à un risque réduit d'asthme, tout comme une naissance par voie vaginale et l'allaitement maternel. Plus grande était l'exposition aux bons « microbes », semblait-il, plus bas était le risque d'asthme. Toutefois, il fallait clairement davantage de recherche.

Déterminés à découvrir le lien entre le microbiote intestinal (« les bactéries de l'intestin ») et l'apparition de l'asthme, le Dr Finlay et son équipe ont réalisé au cours des années suivantes un certain nombre d'études sur des souris. Curieusement, leurs travaux ont révélé que les antibiotiques qui influent sur les bactéries intestinales ont un effet marqué sur les taux d'asthme, montrant en fait que certains groupes de ces bactéries pouvaient avoir un effet protecteur contre l'asthme ou bien l'aggraver. Mais ce n'est pas tout : les taux d'asthme et la gravité de la maladie n'étaient modifiés que si les bactéries intestinales avaient subi des changements très tôt dans la vie de la souris – avant qu'elle ne soit sevrée.

Le temps était venu de vérifier si le même effet pouvait être observé chez l'humain. Grâce à une subvention d'équipe de recherche sur le microbiome des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), c'est exactement ce qu'a entrepris de faire le Dr Finlay, à la tête d'un groupe de chercheurs dont faisait partie le Dr Stuart Turvey, directeur de la recherche clinique à l'Institut de recherche sur l'enfant et la famille (CFRI) de l'Hôpital pour enfants de la Colombie-Britannique et professeur à la Division de l'allergie et de l'immunologie du Département de pédiatrie de l'Université de la Colombie-Britannique.

Dr Stuart Turvey
Photo – avec la permission de l’Hôpital pour enfants de la Colombie Britannique.

Le Dr Turvey est chercheur principal dans le cadre de l'Étude longitudinale canadienne sur le développement de l'enfant (étude CHILD), réalisée auprès de 3 500 enfants dans tout le Canada et offrant une importante plateforme de recherche. L'étude, financée par les IRSC et AllerGen, permet de suivre des enfants depuis avant même leur naissance jusqu'à l'âge de cinq ans. L'étude est conçue pour démêler les facteurs génétiques et environnementaux complexes en cause dans l'apparition de l'allergie et de l'asthme à partir d'échantillons biologiques recueillis auprès des enfants (sang, urine, selles et autres) et de questionnaires détaillés remplis par les parents. L'équipe des Drs Finlay et Turvey a ainsi pu analyser les selles de 319 participants à l'étude CHILD avec un échantillon de chaque sujet à l'âge de trois mois et un autre à l'âge de un an. Bien que l'asthme ne puisse être diagnostiqué chez des enfants de cet âge, il existe un indice de prédiction de la maladie qui peut être utilisé. Sur les 319 participants, 22 ont été considérés comme très à risque pour l'asthme. À l'âge de trois mois, leurs selles (et donc leurs bactéries intestinales) présentaient des différences frappantes par rapport à celles des autres enfants.

« On avait l'habitude de dire que “l'asthme survient avant que les enfants sachent lire” », explique le Dr Turvey. « Ensuite, c'était “avant qu'ils ne marchent”. Aujourd'hui, on s'aperçoit que c'est encore plus tôt. »

À trois mois, les enfants les plus susceptibles de devenir asthmatiques étaient entièrement ou grandement dépourvus de quatre souches de bactéries intestinales : Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella et Rothia (surnommées FLVR – prononcé flavour – par les chercheurs).

À un an, par contre, les différences étaient moins importantes entre les niveaux de FLVR chez les deux groupes.

« Cela nous indique que les enfants acquièrent les bactéries avec le temps, mais qu'ils devraient peut-être le faire plus tôt », commente le Dr Turvey.

Les trois premiers mois de vie sont critiques pour la construction du système immunitaire, qui subit l'influence de certains microbes, nous dit la recherche. C'est un champ de recherche qui suscite beaucoup d'attention à l'heure actuelle, et même s'il semblerait que nos bactéries intestinales aident à façonner notre système immunitaire (en « montrant » ce qui est normal, quoi attaquer, et quoi ignorer), les chercheurs essaient de comprendre les mécanismes biochimiques à l'œuvre. Quoi qu'il en soit, les résultats de la recherche sont particulièrement intéressants puisqu'ils donnent à penser que les niveaux de FLVR chez les humains peuvent jouer un rôle dans la survenue de maladies auto-immunes comme l'asthme. Les recherches se poursuivent pour examiner l'effet protecteur que le Dr Finlay a d'abord observé chez la souris. En fait, quand l'équipe a délibérément inoculé les bactéries FLVR provenant d'échantillons humains à des souris axéniques (exemptes de germes), ces souris ont été protégées contre l'inflammation des poumons dans un modèle expérimental d'asthme.

« Notre but ultime est de prévenir l'apparition de l'asthme », dit le Dr Turvey. L'espoir est donc que cette recherche aidera à mieux identifier les enfants les plus à risque (ceux chez qui les niveaux de FLVR sont bas à trois mois) et, par la suite, à trouver des façons sûres et efficaces de leur administrer assez tôt des doses de FLVR pour qu'ils risquent moins d'être atteints de la maladie.

En attendant, le message est clair : il ne faut pas avoir peur de se salir.

« La recherche montre que les enfants ont probablement besoin d'être exposés aux microbes tôt dans la vie », affirme le Dr Finlay. « Être allaité [microbiote cutané de la mère], avoir un animal de compagnie [microbes d'un chien ou d'un chat], être né par voie vaginale [microbiote vaginal], vivre dans une ferme [microbes du sol et des animaux] et ramper sur le plancher contribuent à cette exposition », ajoute-t-il. « Je crains que nous ne soyons un peu trop propres comme société, même lorsque le risque de maladies infectieuses est minimal. »

Le Dr Turvey est d'accord, signalant que nous devons changer notre rapport aux bactéries. « Elles ne sont pas l'ennemi, explique-t-il, et nous devons permettre à nos enfants d'être exposés à divers environnements. »

Vidéo primée sur l'étude CHILD

Une vidéo sur l'étude CHILD (en anglais seulement) (présentée par le Dr Judah Denburg, de l'Université McMaster) a remporté le premier prix au concours de vidéos Entretiens de l'IDSEA 2015. À l'aide d'une animation, la vidéo explique comment l'étude permet de découvrir les causes profondes de l'allergie, de l'asthme et de la maladie chronique.

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